麻省总医院病历讨论一例罕见的结直肠癌
科室：普通外科
就诊日期：-12-18
性别：男年龄：49岁创建时间：-12-:30:53
更新时间：-12-:49:48
诊断直肠腺癌
基本病情该病人（身体状况）一直良好，直至大约3个月前，他注意到他的大便中有血，（但腹部）没有疼痛。此次评估前10周，他去其初级（保健）医师处就诊；体检正常，但大便愈创木脂（试验）阳性。在接下来的6周期间，病人注意到大便直径减小，并且此次就诊前1个月，（他发现）大便中混有血液和黏液。 此次评估前3周，医院的一名胃肠科医师处就诊。他报告没有腹泻、腹痛、恶心、呕吐或体重减轻。体重92.7kg，以及血压/80mmHg；其他生命指征和体检正常。结肠镜检查发现距肛外缘15cm处有1个外生型肿块，降结肠上有1个息肉（直径0.6cm），以及远端直肠穹窿内还有1个息肉（直径1.25cm）。直肠肿块活检标本的病理检查显示中度分化腺癌，此腺癌来源于1个有高度不典型增生的绒毛状腺瘤。降结肠和直肠的息肉是管状腺瘤。据报告，腹部和盆腔的计算机体层摄影（CT）显示1个直肠肿块（3.2cm×3.1cm×6.8cm），没有淋巴结病。胸部X线检查正常。癌胚抗原水平＜0.5ng/ml（参考范围是0～5ng/ml）。此次评估前7天，医院的一名外科医师处就诊，外科医师直肠指检时在距肛门7cm处触及到1个肿块。1周以后，病人来到本院癌症中心就诊。 病人活跃并且感觉良好。他没有服药，并且没有已知的药物过敏。他在办公室工作，并与一个男性同伴同住。他不吸烟。他的父亲有结肠息肉；他的外祖母75岁时被诊断出有结肠癌。他的同胞均健康。 体检时，体重93.0kg，血压/90mmHg，脉率68次/分，体温36.0℃，呼吸率18次/分。右侧附睾有轻度压痛，没有睾丸压痛，没有腹股沟疝，阴茎没有分泌物或病变。距肛外缘大约10cm处可触及1个直肠肿块；前列腺没有压痛，并且其余检查均正常。癌胚抗原水平1.3ng/ml（参考范围3.4ng/ml）。全血细胞计数结果、血浆电解质水平、凝血试验和肝肾功能检测，以及尿液分析均正常。丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒抗体试验阴性，以及尿液样本培养没有细菌（生长）。 4天后，颈部和胸部的正电子发射体层摄影（PET）CT扫描显示没有转移灶。腹部和骨盆的PET-CT检查显示直肠的软组织增厚，伴有18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）摄取，左侧腹股沟1个淋巴结（直径1cm）有轻度18F-FDG摄取，而很多小的直肠周围淋巴结（≤7mm）没有（18F-FDG）摄取。有1个低密度的左侧主动脉旁淋巴结（直径1cm），18F-FDG摄取没有增加。直肠磁共振成像（MRI）显示1个直肠乙状结肠肿瘤（长5.9cm，厚度达3.3cm），蔓延到固有肌层外，多个直肠周围和乙状结肠周围淋巴结（最大0.8cm×0.6cm），以及1个左髂外淋巴结（1.1cm×0.7cm）。
暂无分类-09-04
直肠肿块中获取的活检样本的回顾显示，在促结缔组织增生性间质内有浸润性腺体。这些检查所见是侵袭性中度分化腺癌的诊断特征，腺癌来源于与绒毛状腺瘤上皮（显示出多灶性高度不典型增生）的直接连续（图1A和1B）。对来自降结肠和直肠的其他息肉切除标本的检查显示，息肉样黏膜有不典型增生上皮，但没有高度不典型增生的证据，这些检查所见是管状腺瘤的诊断特征（图1C和1D）。无分类
-12-18
林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）丹尼尔·C·钟医师：微卫星不稳定性检测和错配修复免疫组化分析是对林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）非常有用的筛查试验。这种常染色体显性疾病是最常见的遗传性结肠癌综合征，大约占全部结直肠癌病例的3%。因为肿瘤DNA微卫星不稳定性检测阳性和MSH6蛋白染色缺失，此例病人被转诊至我们的遗传学诊所，做血样本确定性基因测定。 林奇综合征的临床定义是根据阿姆斯特丹标准作出的，阿姆斯特丹标准规定，一个有≥3个林奇综合征相关癌症（结直肠、胃、胆道、子宫内膜、卵巢或泌尿道）的诊断必须跨越2代人或2代以上；患癌症的家族成员之一必须是其他2个患癌症的家族成员的一级亲属；并且1例癌症病例必须在病人＜50岁时得到诊断。作为此例病人遗传咨询的一部分，我们的遗传咨询医师获得了（病人的）系谱（图4C）。一位姨妈在38岁时患乳腺癌，并且另一位姨妈在18岁时患卵巢癌。病人的外祖母在75岁时患结肠癌。根据这一系谱，没有满足阿姆斯特丹标准，不能做出林奇综合征的诊断。有人的提出采用较宽松的指南来识别更多没有满足阿姆斯特丹标准的林奇综合征家族。 贝塞斯达指南被制定用来确定哪些病人应接受微卫星不稳定性检测。这些病人包括年龄＜50岁的结直肠癌病人；有同时性或异时性结直肠癌或其他林奇综合征相关肿瘤的病人（不论年龄）；年龄＜60岁，有结直肠癌且组织学检查提示高度微卫星不稳定性的病人；有结直肠癌且一级亲属有林奇综合征相关肿瘤的病人，其中1例病人在50岁前明确诊断；或有结直肠癌且≥2位一级或二级亲属（其中1例病人不论年龄）有林奇综合征相关肿瘤的病人。此例病人符合这些标准中的第1条和第5条，这是在此例病人中进行微卫星不稳定性检测的依据。 5个基因（MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和EpCAM）突变可导致林奇综合征，全部5个基因都可进行种系检测。突变最常在MSH2和MLH1基因中被识别（大约占病例的70%）。MSH6突变在15%的林奇综合征病人中被识别。分析包括外显子和外显子－内含子交界的全序列测定，以及多重连接依赖探针扩增技术检测大的缺失、重排和重复。因为免疫组化分析显示MSH6蛋白染色丧失，所以基因检测就针对这一基因。在此例病人中，一个截短突变（其导致了一个第个氨基酸上的提前终止密码子）被识别出来，明确了林奇综合征的诊断。 总之，林奇综合征病人（患）结肠癌的终生危险范围为50%～70%。然而，也存在基因特异性变异。有MSH6突变者（例如此例病人）到80岁时的结肠癌（发病）累计危险（在女性中为20%，在男性中为44%）稍低于有MSH2和MLH1突变者35。此外，在女性中，子宫内膜癌的（发病）危险特别高。 在此例林奇综合征病人中，需要强化癌症监测。如果较早期做出诊断，我们会建议（病人）从20～25岁开始每1～2年接受1次结肠镜检查，以及40岁后每年检查1次。由于子宫内膜癌是第二常见的林奇综合征相关癌症，因此有人提出，在女性中，大约从30岁开始，应考虑采用超声检查和子宫内膜活检进行子宫内膜癌筛查36。其他林奇综合征相关癌症的筛查要个体化，并且可由家族史指导（筛查）。有研究提示，剂量为mg/d的阿司匹林可降低林奇综合征病人的结肠癌（发病）危险，但最终数据还没有发表，因此不建议此例病人使用阿司匹林。 对于此例病人来说，一个好消息是，一项荟萃分析显示，与没有微卫星不稳定性的结直肠癌病人相比，有微卫星不稳定性阳性肿瘤的病人通常预后要好得多，死亡的风险比为0.。预后较好的基础还不清楚；不能归因于对基于氟尿嘧啶的化疗的应答。这种综合征的危险在直系家族成员中为50%，所以将诊断告知此例病人的亲属很关键。 识别林奇综合征具有挑战性，特别是在没有令人瞩目的家族史的病人中（例如此例病人）。阿姆斯特丹和贝塞斯达标准很难记住，所以需要谨记两个关键特征：年轻病人和有多代人患与林奇综合征相关的任何肿瘤的家族史。这些指南实施（过程）中的困难导致一些研究者建议，所有结直肠癌病人普遍接受微卫星不稳定性检测和免疫组化分析。尽管这种检查将肯定增加林奇综合征的检出率，但从所有病人中获得微卫星不稳定性检测的书面知情同意，以及由体细胞改变而不是由种系改变造成的微卫星不稳定性检测的高阳性率是需要解决的问题。 布拉斯科夫斯基医师：（病人）术后并发浅表股静脉血栓形成，采用了6个月的低分子量肝素处理，没有远期后遗症。术后6周开始辅助FOLFOX化疗，但因为出现周围神经病，需要减小奥沙利铂的剂量。根治性切除术后10个月，结肠造口被成功撤掉，重建了正常的肠道连续性。切除术后4年多，病人（依然）生存，没有复发。病人继续每年接受结肠镜监测，每6个月来诊室就诊，包括按照方案检测癌胚抗原水平，以及每年做CT检查。 南希·李·哈里斯医师（病理科）：还有任何问题吗？ 马里·米诺-克纳德森（Kenudson）医师（病理科）：如果你知道这例病人有卫星不稳定性，你是否会因为（发生）其他结肠癌的危险大而做全结肠切除术？ 布拉斯科夫斯基医师：在这例相对年轻的病人中，我非常担心在他有生之年出现第二次结肠癌，但对于1例病人预防性全结肠切除术是很难接受的。对于不愿接受每年1次结肠镜检查的病人，我强烈建议做全结肠切除术。 解剖学诊断 由MSH6突变引起的与林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）相关的直肠腺癌。暂无分类
-11-20
病理检查显示全直肠系膜切除标本内（包括淋巴结）没有残留癌的证据（图3），这些检查所见是4级肿瘤消退具有诊断意义的特征27；治疗后分期为ypT0、ypN0（在15个淋巴结内有0个阳性淋巴结，根据初始多方法治疗后的分期），这符合完全病理学应答。因为他相对年轻，存在多发性息肉及其家族史，病人被提交至癌症遗传学项目。在收到书面知情同意书后，通过微卫星检测评估了（病人的）错配修复缺陷。微卫星是一种重复DNA的类型，尽管重复的长度因人而异，但每个个体的微卫星都有一个固定的长度（用于DNA识别或“基因指纹”）。如果肿瘤显示有缺陷的错配修复，则肿瘤DNA与正常DNA之间的微卫星大小不同（图4A）。观察到的大小变异（此例病人涉及50%被评估的标志物）被称为微卫星不稳定性，这是肿瘤中有潜在错配修复缺陷的反映。尽管微卫星不稳定性很可能没有直接促癌性，但它预示此病人有一种高度易变的表型。一般说来，这类病人不仅在微卫星中有大量突变（在我们这例病人的这项分析中检出），在其他位点也有（例如通过微卫星不稳定性检测未检出失活的肿瘤抑制基因）。 在遗传性非息肉病性结直肠癌的筛查中，通过免疫组化分析来评估错配修复基因产物与微卫星不稳定性分析形成了互补（图4B）。肿瘤中对MSH6的核免疫反应性的孤立性丢失强烈支持此例病人的种系突变。假设我们的病人每个体细胞都携带一个失活的MSH6基因，直肠上皮受到“二次打击”很可能引起第二个等位基因失活，导致功能丧失和核染色缺乏。在这例病人中，免疫组化分析可被认为是一种遗传学试验，而不只是对肿瘤表型的一种检测。如果免疫组化分析显示核染色丧失，那么这些结果的意义超出了直接治疗我们的病人，还要包括筛查（病人的）一级亲属。现在，免医院对疑似遗传性微卫星不稳定性相关结直肠癌病人（例如此例病人）评估方法的一部分。暂无分类
-11-06
医院做的使用口服和静脉注射对比剂的CT检查（图2A）显示1个直肠肿块，导致直肠腔突然变窄。肿块大约6cm长，厚度达3.3cm。有小的直肠周围淋巴结、左髂外淋巴结链和左主动脉旁淋巴结，以及左侧腹股沟区有1个（直径）1cm的淋巴结。在本院做的PET-CT显示直肠增厚，有显著的18F-FDG（放射性）活度，以及左侧腹股沟有1个淋巴结有轻度18F-FDG摄取。CT中见到的其他淋巴结没有显示任何18F-FDG摄取。MRI检查（图2B和2C）显示，在CT上所见的直肠周围淋巴结和直肠肿块，在T2加权轴向影像上有不均匀的中等（强度）信号。在左侧面（影像）上，正常低强度的固有肌层消失，并且（图像上）显现为灰色的肿瘤蔓延至其预期的边缘外。总体上，这一检查所见符合1个T3期肿瘤[在TNM（肿瘤－淋巴结－转移）分期系统中]，肿瘤侵入固有肌层，毗邻直肠系膜筋膜，并有一些直肠周围淋巴结，除了1个左侧腹股沟淋巴结有轻微的18F-FDG摄取外，其余直肠周围淋巴结没有显示任何18F-FDG摄取。 随后，对腹股沟淋巴结进行的超声引导的细针抽吸和中心活组织检查显示反应性淋巴组织，没有癌。暂无分类
-10-30
处理讨论
布拉斯科夫斯基医师：这例病人有直肠癌，在影像学检查上看似是局部晚期（癌）。关于处理的首要决定是，是否立即切除肿瘤，还是给予术前化疗、放疗或放疗加化疗。
局部晚期结直肠癌的新辅助治疗
西奥多·S·洪医师：直肠癌和结肠癌的差异主要在于局部复发危险（不同），直肠癌的局部复发危险较高，因为骨盆狭窄的解剖边界，使切除阴性边缘难以实现1。虽然Ⅰ期直肠癌（T1或T2，N0，M0）通常单独采用手术切除就可被治愈，但有局部晚期癌的病人（Ⅱ期或Ⅲ期）局部复发危险相当大，需要采用多种方法治疗（例如此例病人）。比较治愈手术后观察、辅助放疗、化疗和放化疗的随机对照试验已经显示，辅助放化疗可显著降低肿瘤复发率，并可改善病人的生存情况。
新辅助（术前）放化疗有可能进一步改善（病人的）临床转归；在2项研究中，与辅助治疗相比，这种方法与较低的复发率相关。新辅助放化疗还有缩小肿瘤以及增加括约肌保留手术可能性的额外益处。
新辅助治疗的另一种选择是短疗程放疗（5Gy，共5天），1周后手术。多项试验已经显示，短疗程放疗可改善局部肿瘤的控制，一项早期研究显示总生存（率）改善，并且一项最近的研究显示无病生存（率）改善。然而，短疗程放疗不能提供在传统放化疗中可见的肿瘤分期降低（的益处），并且（人们）对短疗程放疗的长期毒性效应有些担心。
对于此例病人，我将建议（采用）新辅助放化疗，然后切除肿瘤。放疗计划的范围显示于图2D和2E。
布拉斯科夫斯基医师：我同意洪医师对这例病人的建议。除了他引用的研究外，2项大型随机试验为在本例病人局部晚期直肠癌的处理中，除放疗外，采用氟尿嘧啶和亚叶酸钙进行术前化疗提供了支持。这些研究显示，加用术前化疗使（肿瘤的）局部控制有所改善，但总生存（率）没有差异。辅助化疗的作用
除了新辅助放化疗外，此例病人是否应该接受术后辅助治疗？辅助化疗方案的改进有可能带来额外的生存益处。一项随机试验已经显示，与单纯输入氟尿嘧啶和亚叶酸钙相比，在输入氟尿嘧啶和亚叶酸基础上加用奥沙利铂（一种被称为FOLFOX的联合方案）可改善（病人的）6年总生存（率）。国立综合癌症网络（NCCN）指南建议诸如此病例的病人接受总共6个月的化疗，包括术前或术后放化疗。此例病人辅助化疗的选择包括氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合或不联合奥沙利铂，或者口服卡培他滨联合或不联合奥沙利铂。
在新辅助氟尿嘧啶放化疗中添加较新的药物
除了新辅助氟尿嘧啶放化疗外，我们是否应考虑用较新的细胞毒性和靶向药物，以提高病理学完全缓解的可能性，降低局部及远处复发的危险，并改善总生存（率）？2项3期随机试验（研究在氟尿嘧啶或口服氟嘧啶卡培他滨基础上添加奥沙利铂，再联合放疗16,17）的初步结果显示，奥沙利铂组的病理学完全缓解没有改善，并且3级或4级毒性效应的发生率增高。另一项试验（国立乳腺和肠道外科辅助治疗项目R-04,ClinicalTrials.gov编号，NCT）正在有直肠癌的病人（肿瘤分期T3或T4，或肿瘤分期T1、T2、T3或T4且淋巴结分期N1或N2）中，对用卡培他滨取代氟尿嘧啶，以及这两种药物中任何一种添加奥沙利铂再联合放疗进行评估，以确定局部复发率。根据现有数据，仅在临床试验的背景下，才考虑用新辅助放化疗加奥沙利铂治疗本例病人。
血管内皮生长因子（VEGF）受体和表皮生长因子受体（EGFR）途径一直是转移性结直肠癌治疗中的重要靶点，并且已获批准的药物，包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗，正在有局部晚期直肠癌的病人中进行研究。在一项有关贝伐珠单抗联合静脉输入氟尿嘧啶和放疗的1～2期试验中，报告的病理学完全缓解率为24%，精算的5年无病生存率为75%，以及局部控制率为%18,19。西妥昔单抗联合放化疗的临床试验的早期结果一直不太鼓舞人心，在临床试验的情况下，此例病人可以考虑在放化疗基础上加用VEGF和EGFR抑制剂。治疗计划
多学科综合小组建议术前放化疗联合静脉输入氟尿嘧啶和放疗。我们也提议这例病人参与一项有关贝伐珠单抗、静脉输入氟尿嘧啶和放疗的1～2期临床试验（NCT，由达纳－法伯/哈佛癌症中心和国立癌症研究所资助）。这项研究旨在确定，在有Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌的病人中，当与氟尿嘧啶和体外放疗联合治疗时新辅助贝伐珠单抗的最佳剂量，并评估（肿瘤的）局部控制和（病人的）无进展生存（率）及总生存（率），以及评估病理学应答率，并且初步评估肿瘤血管生成谱的改变。这例病人选择参与此项试验，在这项试验中他接受了贝伐珠单抗（剂量为5mg/kg体重）治疗，15天后接受静脉输入氟尿嘧啶[剂量为mg/（m2体表面积·d），同时在第1、15和29天使用贝伐珠单抗]和放疗（50.4Gy，28次分割照射），其后在放化疗完成后6～9周接受直肠系膜全切除，并且随后接受FOLFOX辅助化疗。直肠癌的外科治疗
詹姆斯·C·丘萨克医师：这例病人的术前病情检查包括一次体检、直肠指检和腹股沟淋巴结病的评估。此外，肿瘤的大小，其距齿状线和肛外缘的距离，以及周围肠壁受累的程度通过软式乙状结肠镜得到评估。这个肿瘤是外生型的，并且没有向周围（肠壁）浸润，以及它从距肛外缘10～14cm处蔓延；直径3cm（见补充附录中的图1A，其与本文全文均可从NEJM.org获取）。
为了确定肿瘤和淋巴结的疾病分期，我们做了经直肠超声检查和相控阵MRI。对于检测肿瘤分期和淋巴结分期，直肠内超声检查和直肠内MRI都是相对准确的方法，并且任何一种方法都可用于对原发性肿瘤进行分期。然而，过度分期发生于6%～21%的病人中。相控阵MRI（如同在这例病人中进行的检查一样），可消除对直肠内探针的需要。经直肠超声检查显示（肿瘤）明显侵袭，穿过固有肌层进入直肠周围脂肪。在直肠周围脂肪内见到数个恶性表现的淋巴结。对于肿瘤分期≥Ⅲ期的病人或有淋巴结疾病证据的病人（如此例病人），我们建议在外科切除前给予新辅助放化疗。直肠切除术加全直肠系膜切除，作为保留功能同时降低盆腔复发危险的一种手段，是外科切除中位直肠癌和低位直肠癌的标准（术式）。全直肠系膜切除术的必要条件是解剖结构的直接可视化、直肠系膜的锐剥离，以及盆腔自主神经的保留。传统直肠切除术后，局部盆腔复发率的范围为9%～37%；直肠切除术加全直肠系膜切除术可将（局部盆腔）复发率降至8%。此外，全直肠系膜切除术的引入已将腹部会阴切除率降至20%。
我们通常竭力使远端切缘为2cm，然而，在有极低位直肠癌的病人中，1cm的切缘是可以接受的。直肠系膜的充分切除会得到一个有双叶外观的标本，有完整的直肠系膜固有筋膜，其在手术灯光下看上去像一个闪光的囊。病理科医师进一步评估直肠系膜的完整性，并（将其）评为完整、部分完整或不完整。这一评定系统可准确地预测局部复发和远端转移。病理科医师通过将福尔马林注入直肠腔，并将标本固定在福尔马林中来处理切除的标本。对标本进行连续切片，以评估（肠）壁和局部淋巴结受累的程度。有人提出，12个淋巴结被认为是从一次仔细的标本解剖中采集的可接受的（淋巴结的）最小数量。
化疗结束后的重复内镜（检查）显示黏膜肿块消退（补充附录中图1B）；墨汁被注射入一个瘢痕区，以标记肿瘤的位置。我（给病人）实施了低位前切除术和一期吻合术以及改道性回肠造口术（录像1、2和3，经亚利桑那州癌症中心阿尔弗雷德·M·科恩医师允许后改编）。在术后辅助化疗完成后，以及改道性回肠造口去除（撤掉）前，用一种水溶性含碘对比剂灌肠后，病人接受了一次X线检查，结果显示吻合口没有渗漏或狭窄，并且括约肌控制未受损。北京治疗白癜风费是多少钱北京哪个医院是白癜风医院
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