泡沫细胞样胃肠道间质瘤一例
来源：中华病理学杂志
作者：蔡媛，江奎，车潇良，张宏图，李永利
患者女，63岁。以"左上腹不适3d"主诉于年11月26日入院。9年前行胆囊切除及胆总管探查术，术后恢复良好。腹部CT显示：胃后壁肿块，胃肠道间质瘤(GIST)可能。
病理检查： 大体观察：部分胃壁组织及肿物，胃壁组织大小4.5cm×4.0cm，黏膜下与黏膜分离见一多结节性肿物，大小8cm×6cm×6cm，肿物外表面有较完整包膜，切面灰黄、灰红色，质软。组织学特点：瘤组织弥漫成片排列于肌壁间，向外侵达浆膜面，向内侵达黏膜下。瘤细胞主要呈多边形，大小不等，胞质透明或弱嗜酸性，细胞核多为圆形，部分轻度异型、核染色质较粗，位置不定，单核为主，可见双核及畸形核，核分裂象罕见，一些细胞呈不规则形，低倍镜下观察瘤组织类似脂肪组织。高倍镜下显示部分瘤细胞胞质似有嗜酸性物质，又类似泡沫细胞。瘤细胞的分布疏密不均，疏松区细胞界限不清，出现微囊样结构(部分为细胞间水肿、部分为细胞崩解形成的腔隙状结构)；稍密集区细胞界限清楚(图1,图2,图3,图4)。16张切片中，只有一张在瘤体近浆膜面处见极小灶的梭形细胞瘤区，细胞中度密集。
免疫组织化学检测：CD、DOG-1阳性(图5，图6)，CD34部分阳性(图7)，Ki-67阳性指数10%；S-蛋白、CD68、细胞角蛋白(CK)、结蛋白、平滑肌肌动蛋白(SMA)、HMB45均阴性。基因检测显示：CKIT基因第13号外显子突变(图8)。
图1泡沫细胞样胃肠道间质瘤，瘤组织弥漫成片，瘤细胞主要呈多边形，大小不等，胞质透明或弱嗜酸性 HE 低倍放大
图2细胞核多为圆形，部分轻度异型、核染色质较粗，位置不定，单核为主，可见双核及畸形核，核分裂象罕见 HE 高倍放大
图3部分瘤细胞胞质似有嗜酸性物质，又类似泡沫细胞 HE 高倍放大
图4瘤细胞的分布疏密不均，疏松区可见微囊，密集区细胞界限清楚 HE 中倍放大
图5，6肿瘤组织免疫组织化学CD阳性(图5)、DOG-1 阳性(图6) EnVision 法 中倍放大
图7CD34 灶状阳性 EnVision法 低倍放大
图8基因测序显示CKIT基因第13号外显子T到G的突变
病理诊断： 泡沫细胞样GIST，中度危险度。
随访： 术后无特殊治疗，随访34个月，无复发及转移。
讨论： GIST形态可见梭形细胞、上皮样细胞以及梭形和上皮样细胞混合型。上皮样细胞的亚型包括印戒样、组织细胞样、浆细胞样等。原发性GIST的CKIT基因突变以第11号外显子为主，部分第9号外显子突变，偶有第13号外显子突变。此例为上皮样细胞为主型的组织细胞/泡沫样细胞亚型，形态上和分子上均属于少见类型。本例临床及影像学均考虑胃肠道间质瘤，但病理特征特殊。低倍镜下显示胞质淡染或透明弥漫成片的瘤细胞，相对于细胞来说，核非常小，呈现一种温和而良善的感觉，低倍镜下类似脂肪组织弥漫排列，高倍镜下瘤细胞看起来更像体积较大的泡沫细胞，但核又较一致的偏圆形，而非泡沫细胞样的肾形等。镜下形态让人觉得很迷惑，在冷冻切片诊断中不能判断究竟是什么肿瘤。而在后续石蜡切片诊断时，经补取了多量的标本后，在肿瘤的周边发现了极少量较典型梭形细胞类型GIST，最终结合免疫组织化学及基因检测结果才确定了GIST的诊断。
文献已报道了多种特殊类型的GIST[1，2，3]：
(1)印戒细胞型GIST：胃、小肠及结肠都有发生，瘤细胞为丰富透明胞质，较大的圆形、卵圆形细胞，胞核位于细胞外周、紧靠胞膜处，类似戒指状；
(2)多形性型GIST：表现为瘤细胞的多形性及较高的核分裂活性、核型不规则及较突出的核仁，此型常常CD阴性；
(3)嗜酸细胞瘤型GIST：以细胞质内较丰富的线粒体为特征，瘤细胞胞质明显嗜酸性；
(4)伴黏液基质样型的GIST：组织学表现为丰富、透明胞质的大圆形及卵圆形细胞位于明显黏液变的间质之中。对照以上，本例胞质淡染，不完全透明、也不完全嗜酸性，间质也无明显黏液变，不能很明确的归类为其中任一型，是否属于一种新型特殊形态呢？我们建议根据形态学可以命名为上皮样细胞为主型的组织细胞/泡沫样细胞亚型的GIST，对于此类型的GIST确定诊断必须有免疫组织化学及基因检测的支持依据。尽管多数GIST病例CD阳性，但CD并不是GIST特异性的标志物，可以见于脂肪肉瘤[4]、恶性黑色素瘤[5]及其他多种肿瘤[6，7]中。DOG-1基因是新近筛选出的一个选择性高表达于GIST的基因[8]，表达率达95%以上，低表达于其他类型的肉瘤，与CKIT基因相比，DOG-1基因在正常组织中的分布范围也较窄，因此DOG-1蛋白的表达在GIST的鉴别诊断上具有排他性的优势。本病例中瘤细胞弥漫表达CD、DOG-1，基本能明确GIST的诊断，同时我们检测了CKIT基因第9、11、13、17号外显子的突变情况，结果显示第13号外显子突变。GIST中发生CKIT基因突变最常见于第9、11号外显子，而第13、17号外显子均较少突变[9]，有研究显示[10]，第13号外显子突变发生率仅占CKIT基因突变比率的2%，国内研究者检测了30例GIST，无一例检测到第13号外显子的突变[11]。本病例形态学非常特殊，CKIT基因检测又显示不常见的第13号外显子突变，这其中是否有某种特殊的联系，是否可以推论形态学呈现组织细胞/泡沫样细胞亚型的GIST常为CKIT基因第13号外显子的突变呢？可能还需要更多的病例资料来考证。
本病例需与以下疾病鉴别：
(1)微囊性/网状神经鞘瘤：该肿瘤是新近被列入WHO软组织-外周神经的一罕见良性肿瘤[12]，常位于胃肠道的黏膜下或皮下组织，可发生于任何年龄，无包膜，肿瘤富于微囊、网状结构，瘤细胞梭形，胞质少、红染，间质会有黏液样变性，可见纤维和/或玻璃样变性的胶原组织，部分瘤细胞呈假脂母细胞样，有类似神经鞘瘤的AntoniA区，免疫组织化学弥漫表达S-蛋白不表达CD、DOG-1，无CKIT基因的突变，可与GIST相鉴别。
(2)脂肪肉瘤：去分化脂肪肉瘤中常见CD的表达，而高分化脂肪肉瘤却较少见，%的去分化脂肪肉瘤及43%的高分化脂肪肉瘤中存在CKIT基因第10号外显子的等位基因异常[5]。本例为第13号外显子突变，可以排除脂肪肉瘤。此外还需与转移性肾透明细胞癌、血管平滑肌脂肪瘤等疾病鉴别，形态学结合免疫组织化学可助诊。
参考文献： [1]Fül?pE,MarcuS,MilutinD,etal.Gastrointestinalstromaltumors:reviewonmorphology,diagnosisandmanagement[J].RomJMorpholEmbryol,,50(3):-. [2]TanCB,ZhiW,ShahzadG,etal.Gastrointestinalstromaltumors:areviewofcasereports,diagnosis,treatment,andfuturedirections[J].ISRNGastroenterol,,:. [3]SakuraiS,HasegawaT,SakumaY,etal.Myxoidepithelioidgastrointestinalstromaltumor(GIST)withmastcellinfiltrations:asubtypeofGISTwithmutationsofplatelet-derivedgrowthfactorreceptoralphagene[J].HumPathol,,35(10):-. [4]TayalS,ClassenE,BemisL,etal.C-kitexpressionindedifferentiatedandwell-differentiatedliposar [5]WentPT,DirnhoferS,BundiM,etal.PrevalenceofKITexpressioninhumantumors[J].JClinOncol,,22(22):-. [6]RiddleND,GonzalezRJ,BridgeJA,etal.ACDandCD34immunoreactivesar [7]HornickJL,FletcherCD.ImmunohistochemicalstainingforKIT(CD)insofttissuesar [8]WestRB,CorlessCL,ChenX,etal.Thenovelmarker,DOG1,isexpressedubiquitouslyingastrointestinalstromaltumorsirrespectiveofKITorPDGFRAmutationstatus[J].AmJPathol,,(1):-. [9]KohJS,TrentJ,ChenL,etal.Gastrointestinalstromaltumors:overviewofpathologicfeatures,molecularbiology,andtherapywithimatinibmesylate[J].HistolHistopathol,,19(2):-. [10]LasotaJ,CorlessCL,HeinrichMC,etal.Clinicopathologicprofileofgastrointestinalstromaltumors(GISTs)withprimaryKITexon13orexon17mutations:amulticenterstudyon54cases[J].ModPathol,,21(4):-. [11]侯英勇，孙孟红，谭云山，等．胃肠道间质瘤c-kit基因突变的研究[J]．中华肿瘤杂志，，26（2）：89-92． [12]TangSX,SunYH,ZhouXR,etal.Bowelmesentery(meso-appendix)microcystic/reticularschwannoma:casereportandliteraturereview[J].WorldJGastroenterol,,20(5):-.
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