综述VEGFs和VEGFRs

前言：

“血管生成”（angiogenesis）是形成新血管的过程，如果是由肿瘤细胞诱导，就会形成无规则的脉管系统来支撑大于2-3mm肿瘤的进展和转移。这种引起肿瘤血管生成的作用来源于肿瘤细胞和宿主微环境，包括免疫细胞、结缔组织和可溶性因子。VEGF和它的受体VEGFR是引起内皮细胞增殖的主要的因子，因此是抗血管生成的最佳靶点。

血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF是血管生成最主要的因子。在很多肿瘤中它会过表达，继而刺激内皮细胞增殖和迁移，从已经存在的血管中形成新血管。VEGF家族有五个成员（VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D和VEGF-E）。VEGF-A是一个同型二聚体、是二硫化物结合糖蛋白，由几种不同氨基酸残基的亚型组成，如VEGF,VEGF和VEGF。不同的VEGF-A亚型表现出不同的生物学特性，比如它们与细胞表面硫酸肝素蛋白聚糖的结合能力不同。VEGF通常以同源二聚体形式存在，可以自由扩散，没有肝素结合位点。VEGF的血管生成作用主要是通过两种密切相关的内皮特异性酪氨酸激酶受体VEGFR1和VEGFR2介导的。它们主要分布在血管内皮细胞上，在肿瘤血管的内皮组织中过表达。在邻近的正常血管内皮组织中几乎检测不到它的表达。VEGFA的亚型可以和VEGFR1和VEGFR2相结合。

在很多实体瘤活检样本中VEGF和它的受体都是过表达的，很多临床试验显示VEGFA和VEGFR2过表达还是不良预后的标志。事实上，新血管可以给肿瘤细胞提供必需的营养和氧气，排出代谢物，为癌细胞转移传播提供路线。肿瘤细胞产生VEGF被认为是受低氧、生长因子途径、细胞因子和细胞分化调控。

考虑到VEGF和VEGFR在一些肿瘤和非肿瘤疾病中所起的重要作用，制药公司和研究者深入合作研发了一些能阻止VEGFA和其受体相结合的药物或直接抑制VEGFR2的抗体药物或抑制VEGFR2激酶活性的小分子药物。

VEGF/VEGFR途径

在VEGF诱导有丝分裂，血管生成和增大通透性的过程中，VEGFR2至关重要，而VEGFR1在内皮细胞中的作用还不甚明了。在新生肿瘤血管形成的指数增长期VEGFR的表达上调。作为自然存在的VEGFR的配体，VEGF在人工合成小分子VEGFR配体或抗VEGFR抗体时提供了一些便利。它与VEGFR的亲和力最强（纳摩尔级），而一些报道的VEGFR抑制剂都是亚微摩尔到毫微摩尔。如果与基于抗体的放射性药物相比，由于VEGF的体积较小在血液和非靶器官中的清除更快。

VEGFR1调节炎症细胞募集的作用主要是通过胎盘生长因子（PGF）。显然，PGF在生理条件下表达量比较低。但在低氧、炎症因子、致癌基因的调控下，PGF会快速上调。PGF现在被认为是抗血管生成治疗的有吸引力的候选因子。事实上，在肿瘤进展过程中PGF确实发挥着重要的促血管生成作用，在小鼠黑色素瘤模型中，增加PGF的表达能导致肿瘤生长和转移。肿瘤细胞能产生VEGFR2，尽管上皮细胞和间叶细胞主要表达VEGFR1.然而之前有文章报道在黑色素瘤和恶性血液肿瘤中VEGFR2的表达增加。在肿瘤微环境中ＶＥＧＦＲ２主要与ＶＥＧＦＡ相作用，使微脉管通透性增大，内皮细胞增殖。

VEGF和肿瘤相关的炎症

越来越多的数据支持慢性炎症与肿瘤发展之间是有关联的。肿瘤细胞中VEGFR2高表达，而结肠炎的时候肠上皮细胞中VEGFR2也高表达，它主要是由促炎症细胞因子白细胞介素-6引起的，IL-6是肠炎引起的结直肠癌的强力启动子。可溶形式的VEGFR2也有很重要的生物学活性，sVEGFR2与VEGFC相结合，阻止VEGFR3的激活，继而抑制淋巴内皮细胞增殖。显然，在晚期转移性神经母细胞瘤中调节sVEGFR2可以促进淋巴结的转移扩散。VEGFR3在肿瘤中的作用还存在争议。但可以确定的是抑制VEGFR3的活性可以引起肿瘤血管退化，降低肿瘤血管的密度。VEGFC/VEGFR3通路在肿瘤微环境中发挥重要作用，可以促进淋巴管的形成。VEGFC，由肿瘤细胞产生，诱导淋巴内皮不稳定，导致内皮芽生和管腔扩大及渗漏。这种改变可以诱导肿瘤细胞进入淋巴管，促进转移和传播。

在很多种肿瘤组织活检中都发现VEGFs和VEGFRs高表达，并且患者预后较差。因此无创成像和VEGFR表达定量检测在肿瘤患者管理中起着很总要的作用。科学家发明了很多种药物来抑制VEGF/VEGFR通路，比如与VEGFA相结合阻止其与ＶＥＧＦＲ相结合的药物（贝伐单抗和ＶＥＧＦ－ｔｒａｐ），抗ＶＥＧＦＲ抗体（雷莫卢单抗和ＣＤＰ７９１）和阻止ＶＥＧＦＲ２下游信号的小分子药物（阿西替尼、舒尼替尼、索拉菲尼、阿帕替尼）。这些药物大部分已被ＦＤＡ批准用于治疗多种肿瘤。

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