一文盘点肿瘤免疫治疗不良反应与新靶点
来源：药智数据库
在过去的十年中，免疫疗法对多种癌症的治疗产生了重大影响，使部分患者的病情得到缓解并延长了生存期。这些疗法中最有效的方法是阻断免疫检查点的细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4，程序性死亡（PD）-1或其配体PD-L1的单克隆抗体。但免疫疗法的除了有巨大临床益处外，还会出现影响人体任何器官系统的多种免疫相关的不良反应。
一、免疫相关副作用
免疫治疗相关不良反应（irAE）临床常见在PD-1抗体与CTLA-4抗体免疫治疗过程中产生，其中一些副作用虽然罕见但致死性很强，如心肌炎、神经系统副作用等。匹木单抗比PD-1/PD-L1抑制剂更频繁地诱发炎性毒性，并且用CTLA-4加PD-1抗体联合检查点封锁具有最高的毒性频率，胃肠道粘膜，肝和肺毒性也相当普遍，并导致大量发病，包括需要延迟或终止免疫治疗，但是涉及这些器官的致命不良事件并不常见，对于irAE副作用的影响因素，目前还没有清晰的认识，但普遍认为遗传因素、其他药物、感染等可能造成免疫治疗的副作用更容易发生。
图1PD-1抗体与CTLA-4抗体临床治疗常见免疫相关副作用（irAE）（A：代表由PD-1/PD-L1（左）或CTLA-4/组合（右）阻滞诱导的炎症毒性的最重要的临床部位B：受检查点抑制剂毒性影响的器官的发生率与严重性之间的关系C：导致检查点抑制剂毒性易感性的潜在因素）其中对于屏障组织如结肠等的免疫不良反应研究相对清晰，这些组织通常会存在组织驻留T细胞（Trm），以对抗微生物的入侵。记忆性T细胞亚群（Trm细胞）一般是病原微生物特异性的，并与调节性T细胞（Treg）维持平衡状态。PD-1抗体或CTLA-4抗体促进了Trm的激活，打破了与Treg的平衡，产生大量前炎症性细胞因子和趋化因子，募集更多的效应T细胞等，对组织造成损伤。
图2导致结肠炎症的炎症途径二、CTLA-4和PD-1抗体的阻断
T细胞通过T细胞受体（TCR）识别结合MHC的肿瘤细胞肽的能力，在检查点阻断的功效中起着核心作用。通过CD28和其他受体的共刺激信号活化T细胞，从而抑制受体CTLA-4和PD-1减弱激活。
CD28和CTLA-4受体的配体CD80和CD86由活化的抗原呈递细胞表达，因此CTLA-4在组织引流淋巴结的T细胞反应启动期间提供了抑制性反馈信号，CTLA-4共抑制信号与CD28共刺激信号共用CD80/CD86配体，但CTLA-4的亲和力更高。CTLA-4在T细胞激活前，主要在胞内，T细胞激活后转至细胞膜，为T细胞激活提供负反馈通路。CTLA-4抗体导致CD80/CD86激活CD28，导致T细胞的激活，同时也会避免CD80被调节性T细胞（Treg）的清除。正常情况下，T细胞的激活会释放大量干扰素，干扰素会上调靶细胞PD-L1的表达，提供负反馈信号。PD-1抗体则阻断了负反馈信号，促进T细胞的激活以及前炎症细胞因子的释放。
图3靶向抑制性CTLA-4和PD-1受体的抗体对T细胞功能的调节三、潜在治疗靶标
一些细胞因子可以作为PD-1抗体或CTLA-4抗体irAE的治疗靶点，如TNFα、IL-1β、α4β7和IL-6等。整合素抗体可以抑制T细胞的迁移，已经获批用于治疗溃疡性结肠炎，对于肿瘤免疫治疗引起的结肠炎副作用等，可能也有治疗作用。CAR-T的副作用主要是细胞因子风暴CRS和神经毒性等。靶向CD19CAR-T引起细胞毒性的原因，之前单细胞测序研究发现脑壁细胞表达CD19可能是引发神经毒性的主要原因，即脱靶（on-target-off-tumor）效应。针对CAR-T副作用，IL-6和GM-CSF都是研究相对清晰的治疗靶点。此外的治疗经验，主要来自自身免疫病和器官移植的排免药物。
图4潜在治疗靶标与CART细胞疗法引起的炎性毒性四、总结
活化的T细胞是目前所有癌症免疫疗法的主要效应细胞。靶向负反馈机制（检查点封锁）或合成受体（CART细胞）的改造，可以实现有效的T细胞介导的肿瘤免疫力，但也释放出严重的炎症毒性。对于肿瘤免疫引发的免疫不良反应，其机制仍在不断的深入探索，这对研发更安全、更有效的肿瘤免疫药物至关重要。同样的，对于新冠炎症风暴等其他疾病的管控也提供了重要借鉴。
参考文献
Abu-Sbeih,H.,Ali,F.S.,Alsaadi,D.,Jennings,J.,Luo,W.,Gong,Z.,Richards,D.M.,Charabaty,A.,andWang,Y.().Out
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