总决赛病例余敏结肠癌伴同时性肝转移病

编者按：“例例精彩”mCRC精准治疗病例大赛落下帷幕，在此感谢每一位参赛医生的积极参与。病例大赛旨在为青年医生提供分享临床实战经验、展示自我风采的学术交流平台，期望通过病例分享开拓临床思维，为患者带来真正的获益。我们将陆续分享病例大赛总决赛阶段优秀病例，与各位同道分享与交流。

本期病例分享者：余敏单位：医院

病例详情↓↓↓

病例简介

基本信息

患者，男性，47岁

初诊时间：年3月1日

主诉：间断便血1个月

现病史：患者因“间断便血1个月”就诊于外院，CEA11.17ng/ml，CA.65U/ml；肠镜：进展期结肠癌；病理：（结肠）中分化腺癌；遂就诊于我院

ECOG评分0分，NRS评分0/10分

既往体健

辅助检查

肠镜：距肛约16cm直乙交界可见一侧壁不规则隆起，占据管腔1/2，内镜通过顺利；诊断进展期结肠癌（图1-1）

图1-1

病理：（结肠）中分化腺癌（图1-2）

图1-2

盆腔MRI（.03.14）：病灶位于乙状结肠，累及直乙交界区，累及范围约2cm，无肠梗阻；病灶累及乙状结肠全层，局部突破肌层侵犯邻近周围脂肪间隙，T分期考虑T4a（图1-3）

图1-3

盆腔MRI（.03.14）：无区域淋巴结转移，N0；无非区域淋巴结转移（图1-4）

图1-4

腹部MRI（.03.14）：肝脏除I段、5段无病灶外，其余各段共见10枚转移灶，最大病灶约3.5cm，位于2、4段，2段病灶与门静脉分支紧贴；M分期：M1a（图1-5）

图1-5

肝脏穿刺病理：（肝脏）查见腺癌，形态结合免疫组化结果及病史符合肠道来源图（图1-6）

免疫组化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），PD-L1（22C3）无表达，PD-L1（SP），ventana（-），CDX-2（+），CK20局部（+），CK7（-），CK8/18（+），Villin（+），Ki67局部约40%（图1-6）

基因检测：KRAS、NRAS、BRAF未检测到突变

图1-6

诊断

乙状结肠腺癌（T4aN0M1aⅣA期），同时性肝转移。

第1次MDT讨论

治疗目标及治疗方案——第一次多学科会诊结果

疾病特征：原发灶症状轻微，无梗阻、穿孔倾向；肝脏转移灶多但小，无肝外转移，CRS评分2分；左半，RAS、BRAF野生型

患者特征：一般状况好，可耐受高强度治疗，治疗态度积极

治疗目标：NED

结肠癌同时性肝转移的初始治疗选择（CSCO）（图1-7）

图1-7

治疗方案：mFOLFOX6+Cet

治疗3周期后—PR，2、3、4段病灶缩小50%，余6枚病灶消失（图1-8）

图1-8

转化治疗后，肝转移灶4枚缩小，6枚消失（图1-9）

图1-9

治疗3周期后原发灶评价—PR

肠镜（.06.17）：距肛缘15~17cm处乙状结肠见一大小约1.8*2.0cm的溃疡，纳米碳定位（图1-10）

图1-10

治疗期间肿瘤标志物下降（图1-11）。

图1-11

第2次MDT讨论

讨论结果

疾病特征：肝脏转移灶6枚消失，4枚缩小，无新发肝脏及肝外病灶；

技术上——原发灶和转移灶可R0切除

肿瘤生物学——化疗反应性好，左半、KNB野生型

患者特征：一般状况好，可耐受同期手术

治疗目标：原发灶和转移灶的R0切除

拟行结肠癌根治性切除+同期肝转移灶切除+术中超声造影检查，备术中射频治疗

手术治疗（.06.25）

全麻下行直乙交界结肠癌经腹切除吻合术，肝转移瘤切除术

术中见腹腔无腹水，肿瘤位于腹膜折返上约5cm，浸透肠壁，系膜根部可见散在纳米碳标记淋巴结

术中超声造影未见其余肝转移灶

切除肝脏转移瘤4枚

图1-12

术后病理（图1-13）

中分化腺癌（肿瘤退缩分级2级）

癌组织浸透全层，切缘未见癌组织

送检肝组织内见中分化腺癌

送检组淋巴结5枚，肠周淋巴结14枚未见癌转移

免疫组化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），Ki-67指数约80%，CD34未提示血管侵犯，S-提示神经侵犯

图1-13

术后肝脏MRI（普美显）：.07.23（图1-14）

图1-14

术后治疗

治疗目标：降低复发风险，延长DFS和OS

治疗方案：mFOLFOX6+Cet

时间：.07.25~.11.22（9周期）（围手术期共12周期）

治疗期间肿瘤标志物变化（图1-15）

图1-15

PET-CT（-11-25）

左侧阴囊结节等密度影，伴代谢增高，SUVmax2.5（图1-16）。

图1-16

附睾结节切除术（-12-05）术后病理：（左侧附睾）副中肾管囊肿（图1-17）。

图1-17

第一阶段治疗流程图（图1-18）

图1-18

病程第二阶段

停止治疗4月后复查：上腹部MRI（普美显）+DWI（.03.30）（图1-19）

图1-19

于外院行肝转移灶射频（.04.14）

进针9次，病灶4处

肝右叶近膈肌病灶

肝右叶近膈肌另一病灶

肝右叶包膜下病灶

肝左内叶病灶

射频3周后复查：上腹部MRI（普美显）+DWI（图1-20）

图1-20

组织标本NGS检测：KNB野生型（图1-21）

图1-21

组织标本NGS检测：MSS、TMB-L、PDL1（-）POLE（-）（图1-22）

图1-22

第3次MDT讨论

MDT讨论结果

疾病特征：肝转移灶短期复发，快速进展；无肝外转移

KRAS、NRAS、BRAF仍为全野生型，无其他抗EGFR治疗耐药基因

无免疫治疗疗效正相关指标

治疗特征：既往化疗联合抗EGFR治疗反应非常好

患者特征：PS1分，肝功能正常、治疗耐受性好，治疗态度积极

治疗目标：并未放弃NED

治疗方案：FOLFIRI+西妥昔单抗

治疗期间肿瘤标志物变化（图1-23）

图1-23

4周期治疗后复查（图1-24）

图1-24

整体治疗流程图（图1-25）

图1-25

病例思考

消失的肝脏转移灶

mCRC根治术后复发风险的评估

mCRC根治术后治疗模式及治疗周期

西妥昔单抗的再使用

Trecc：抗EGFR治疗转移性结直肠腺癌（mCRC）的再使用研究研究设计

回顾性分析，入组患者均接受抗EGFR联合化疗，并因不同原因而停药；在治疗过程中，再次使用EGFR+化疗

采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，采用Cox回归方法对PFS进行单因素和多因素预后分析

模型变量包括：首次停药原因（疾病进展vs其他原因）；首次抗EGFR暴露时的客观缓解（定义为完全缓解+部分缓解）；抗EGFR再激发的治疗线数（第二次+第三次vs第四次后）；抗体（西妥昔单抗vs帕尼单抗）；转移部位（仅肝脏vs仅肺部vs其他）和抗EGFR使用间隔（6mvs6m）

研究结果（图1-26）

ITT：ORR42.6%，mPFS=6.6m（95%CI5.1~8.0），mOS=24.2m（95%CI12.4~36.8）

一线抗EGFR非疾病进展原因停药，后线再次用药者：PFS8.4m，OS33.4m

一线抗EGFR因为疾病进展原因停药，后线再次用药者：PFS3.3m，OS7.5m

图1-26

研究结论

由于mRCR后线缺乏有效方案，Rechallenge是选择之一

PR/CR后由于治疗假期而中断治疗的患者，能够获得PFS的延长

西妥昔单抗再使用获益的相关因素

并非因治疗进展停药

治疗期间PR/cCR

再次基因检测提示RAS、BRAF野生型

精确诊断指导精准治疗

图1-27

问与答

问：在该患者的初始治疗中应用了FOLFOX联合西妥昔单抗方案3个周期，在3个周期之后评估患者肝转移的6个病灶从影像学检查上消失，剩下的4个病灶缩小。如何界定该患者手术的最佳时机，是接着再继续两个周期，使病变控制更好些，还是现在就切除？

余敏：在进行转化治疗的时候，什么是手术介入的合适时机问题，我认为还是要根据患者肝脏转移灶的情况来看。这位患者之所以在3个周期之后复查，是因为他的肿瘤生物学行为比较好，治疗后肿瘤标志物下降非常快。在3个周期之后，患者面临着是否做手术的选择，这里面可以分几种情况。如果开始时患者的病灶特别大，无法完全切除，经过几个周期的治疗之后，患者的病灶可以切除，我们要考虑切除后的残余肝脏体积。如果残余肝脏的体积比较小，患者有可能在术后面临化疗不耐受，或再次肝脏复发但没肝可切除的状况。这时候即使手术可以切除病灶，我们认为患者还是应该再继续治疗几个周期，一直到残余的肝脏体积对患者来说是安全的，或者说患者可以耐受后续治疗的时候。第二种情况是，复查发现肝转移灶已经消失，这时可能就没有必要继续做更多周期（治疗），而且多几个周期不一定对患者有好处。所以，在我们发现3个周期之后患者的肝转移灶消失的时候，就让患者进行手术。问：肝脏转移病灶从影像学上消失，影像学上的CCR未必就是PCR，可能随时还会出现，有什么方法可以规避这些问题？余敏：随着现在全身治疗手段越来越强，我们发现越来越多患者的肝脏转移灶会消失不见。根据我看到的文献报告，转化治疗后，转移灶消失的比例在10%~38%之间。一些文献分析了什么样的肝脏转移灶特别容易消失，与之有关的因素包括几个方面。第一，肝脏转移灶小，大小在1cm左右；第二，转移灶的数目多；第三，初诊时患者的CEA水平低于20ng/ml。另外，日本的一项研究分析了可以评价肝脏转移灶的影像学手段。其初次评估用的方法是增强CT，增强CT评价认为转化治疗后消失的转移灶，之后再用普美显磁共振的方法予以检查。结果又发现了26%的病灶。也就是说，如果只做增强CT检查，可能还不够，普美显磁共振检查可以发现另外26%的病灶。而后对普美显磁共振还没有发现的这些病灶，又进行了血管超声造影的检查，结果又发现34%的阳性病例。以上二者加起来有60%的病例被重新发现阳性。所以，随着影像学检查手段的不断进步，我们对CCR的评价会越来越精准。现在在血管超声造影中使用的一种新的造影剂示卓安，可以与肝脏枯否细胞特异性结合，而且结合的时间长达一个小时，比普通的造影剂要长很多，这就给予外科医生充分的术中时间去寻找转移灶。相信随着影像学检查技术的提高，医生会越来越愿意看到转移灶的消失。这例患者我们做了比较充分的影像学评估，包括磁共振、普美显磁共振和术中血管超声造影，证明转移灶确实是消失了。在患者病情复发之后，我们和影像科医生反复对照，消失的那6个转移灶确实没有出现，是真的消失了。

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