基于临床多中心研究的结直肠癌加速康复外科
本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第3期
目前，结直肠癌发病率已高居恶性肿瘤第3位。全球每年新发的结直肠癌患者约万，其中有60万患者因结直肠癌死亡[1]。手术联合辅助治疗是结直肠癌患者获得根治的最有效方法。然而，传统结直肠外科手术创伤大，需要长时间禁食和静脉补液等医疗措施干预，一方面增加了医疗资源的消耗，一方面不利于尽早开展辅助治疗。1年，北欧的Kehlet首先提出加速康复外科这一理念。加速康复外科是指围绕整个围手术期的采用有循证医学依据的处理措施，通过结合术前宣教、术后早期进食、早期活动和减少静脉补液等方法尽量减少外科应激反应对内平衡的干扰，使患者在最短时间内恢复生理功能，达到出院标准[2]。之后这一理念迅速应用到外科临床之中，而针对结直肠癌患者的快速康复外科获得了较为显著的效果。
结直肠癌加速康复外科通过多学科团队（MDT）的合作，减少手术患者的生理及心理创伤应激，加快了患者、特别是老年结直肠癌患者恢复生理功能的进程，同时降低了治疗疾病的花费，有显著的社会经济学效应，尤其对中国这个人口众多的发展中国家[3]。与此同时，腹腔镜技术的应用作为加速康复外科的重要环节，降低了患者的术中创伤，提高了术后辅助化疗的完成率。浙江大医院在9年浙江省重大科技专项计划资助下，牵医院开展了《结直肠癌加速康复手术综合治疗模式对比传统治疗模式的前瞻性随机对照研究》（简称FTMDT研究）。FTMDT研究将加速康复的理念拓展到了辅助化疗阶段，形成了一套行之有效的覆盖疾病治疗全程的结直肠癌加速康复治疗流程。参加该研究的中心有浙江大医院、浙江大学医院、医院、医院、医院、温州医院医院。在本研究的基础上，年9月20日，浙江省多位结直肠癌治疗领域的专家进行了专题讨论，结合国内外相关研究进展，形成以下共识性意见。本共识的特点是方案贴合我国国情，提供核对流程表，强调实用性和可推广性；见表1。
一、适应证与禁忌证原则上所有接受择期手术的结直肠癌患者均可接受加速康复外科干预，该措施无绝对禁忌证。但若临床出现以下情况，医生可根据患者具体病情，决定是否采用加速康复外科措施[4,5]：（1）联合脏器切除；（2）严重的慢性内科疾病发作期或严重的急性内科疾病；（3）肠梗阻或肠穿孔等急诊手术；（4）精神疾病无法配合；（5）患者依从性差。
二、术前准备术前应由主管医生及护士对患者病情、认知能力和心理状况进行评估，对其行心理疏导并带领患者参观熟悉病房环境。同时，主管医生及护士应对患者及家属进行有关术前准备、手术流程及术后康复措施的宣教，包括详细的干预措施及鼓励患者复述和想象如何进行配合。术前请麻醉科会诊，应评估患者可否耐受持续胸段硬膜外麻醉联合全身麻醉，如不能接受硬膜外麻醉，应评估是否可接受超声引导下腹横肌平面（transversusabdominisplane，TAP）神经阻滞等局部镇痛，教育患者如何描述疼痛及配合麻醉医生进行围手术期镇痛。宣教的目的是鼓励患者主动参与，并认识到患者是加速康复外科的核心。
在肠道准备方面，患者术前可正常饮食，对于有不全性梗阻风险的患者术前1d进食半流饮食。根据目前可获得的循证医学证据，择期的结肠切除手术无需常规清洁灌肠。对于结肠癌患者，推荐术前晚服用比沙可啶片25mg，可联用灌肠剂ml进行肠道准备。而直肠手术若不进行清洁灌肠，其术后发生吻合口瘘及盆腔感染的风险更高，因此推荐直肠癌术前第1天夜间服用聚乙二醇电解质散（2包，于0ml温开水冲服）清洁肠道[6,7]。患者术前6h服用完肠内营养剂ml之后禁食。清流质在胃内排空的时间90min，推荐患者术前2~3h口服10%葡萄糖溶液ml，有助于减少饥饿感、缓解焦虑及减少术后胰岛素抵抗。术前2h起，患者开始禁饮。一项前瞻性随机化研究表明，鼻胃管会增加患者肺炎发生率，并延迟胃肠功能恢复；因此，原则上不留置鼻胃管，除非手术位于上腹部，医生判断需要进行胃减压，可于术前30min放置鼻胃管，术后在患者复苏后拔除[8]。术前使用环氧合酶-2（COX-2）抑制剂有助于减少术后患者疼痛。
三、术中管理首先于患者第6胸椎至第1腰椎间放置硬膜外导管，具体位置应根据手术切除位置来选定。硬膜外麻醉的测试剂量应在划皮前根据患者的身材及年龄予以2%利多卡因3ml并持续静推0.5%或0.75%罗哌卡因10ml；患者采用持续静推咪达唑仑（0.1ml/kg）之后靶控灌注丙泊酚（4~8μg/ml）+舒芬太尼（0.1~1.0μg/kg）+罗库溴铵（0.6~0.9mg/kg）进行全身麻醉，麻醉后患者行常规气管插管并辅以机械通气；采用靶控灌注丙泊酚（2~4μg/ml）+瑞芬太尼（0.02~0.03μg·kg-1·min-1）+间断罗库溴铵维持麻醉。麻醉医生在整个手术过程中应尽量减少吗啡的使用量，而胸段硬膜外麻醉不需要使用吗啡。目前认为，胸段硬膜外麻醉的优点有：减轻术后切口疼痛；增加冠脉灌注，降低心脏相关并发症的发生率及病死率；增加肠道血流灌注，使得肠道功能更快恢复；降低肿瘤的复发风险。关于硬膜外麻醉后的出血风险，现阶段的研究表明，胸段硬膜外麻醉和腰段硬膜外麻醉之间并无明显的出血倾向上的差异；但对于服用抗凝药物、抗血小板药物的患者仍需谨慎，建议这部分患者术前在专科医师的指导下降低药物剂量或停用相应药物[9]。因此，在结直肠癌加速康复外科的麻醉方式中，胸段硬膜外麻醉是可选择的，应该根据患者的性别、年龄、脏器功能及是否服用抗凝药物等要素进行综合决定。
术中常规的监测项目应包括：麻醉监测、心率、呼吸频率、动脉血压、动脉氧分压、末梢二氧化碳浓度及脑电双频指数。其中，丙泊酚的目标量应使脑电双频指数保持在40~60之间。手术期间应严格控制收缩压，收缩压80mmHg（1mmHg=0.kPa）或降幅在基线30%以上的患者应予以麻醉减量+补液+麻黄碱；收缩压mmHg或增加幅度在基线30%以上的患者应予以丙泊酚加量或瑞芬太尼注射。对于无法接受硬膜外镇痛的患者，应予以TAP或切口阻滞麻醉以减轻术后切口疼痛。应控制术中静脉补液量，原则上在保证稳定的血流动力学的基础上总补液量应≤ml，避免过度静脉补液[3]。
患者术前应常规预防性使用抗生素，术前及术中均应采取相应措施保持患者身体温暖。考虑到手术室温度较低，消毒前可用厚棉被保暖，术中可用暖风机保暖。术中静脉液体应加热后输注。
手术方式可采用传统开放手术或腹腔镜手术，但目前的研究表明，接受腹腔镜手术后患者疼痛更轻、术后胃肠功能恢复更快且术后住院日减少，因此，推荐无禁忌的患者均接受腹腔镜手术。横切口较纵切口导致的切口疼痛更轻，如有可能应尽量实施横切口。术中应尽量减少腹腔引流管的使用，原则上建议结肠癌手术不留置腹腔引流管，直肠癌由医生决定是否留置盆腹腔引流管。
四、术后处理患者术后采用自控持续硬膜外镇痛联合5ml/h持续输注0.15%罗哌卡因+2.5ml快速静推（15min内）罗哌卡因至术后48h，必要时可加用扑热息痛或COX-2抑制剂。由于吗啡会抑制肠蠕动，故原则上不使用吗啡。
根据前瞻性研究结果显示，术中控制静脉补液（0~ml）及术后控制静脉补液（每天0ml）的患者其术后肠蠕动恢复时间早于大量静脉补液的患者，而且其并发症发生率明显下降[10]。因此，节制进行静脉补液是促进患者术后快速康复的重要工作。但是患者的体型、营养状况、心肺功能及手术时间和手术范围等存在很大变异，建议医生根据血压、中心静脉压和体质量等指标调整静脉补液。在饮食方面，为促进肠蠕动预防肠粘连，术后推荐患者嚼口香糖，推荐频率为3次/d。推荐患者尽早恢复饮食，术后24h内至少口服10%葡萄糖溶液ml。术后第2天可开放流质饮食，辅以肠内营养剂口服。应限制并避免过多的静脉营养，控制能量总摄入量在25~30kcal·kg-1·d-1，维持患者体质量与术前水平相当。当患者服用肠内营养剂≥ml时停用静脉营养液，同时予以半流质饮食1d，之后应每日评估可否完全停用全部静脉液体并予以普通饮食。
患者术后复苏后即拔除鼻胃管。术后首日即间断夹闭导尿管，早期锻炼患者膀胱功能，结肠癌患者术后24~48h内应拔除导尿管，对于中低位直肠癌患者可根据患者膀胱功能决定拔除时间，原则上应每日评估。鼓励患者术后24h内下床开始步行锻炼，步行时间无特殊限制，建议≥1h/d，且每日步行时间应持续延长。大量的静脉补液和留置管道是限制患者下床活动的重要因素，因此应限制静脉补液并减少留置管道。出院标准：（1）口服非甾体类消炎药物疼痛评分不超过3分；（2）可进食固体食物，无需静脉补液；（3）可独立活动或体力状况恢复至术前水平。
五、辅助化疗在辅助治疗方面，推荐需要术后化疗的患者接受XELOX方案化疗，化疗应在术后3周左右开始。该化疗的具体方案为奥沙利铂mg/m2第1天，口服卡培他滨~mg/m2每天2次，共14d，每3周完成1个疗程，共需完成8个疗程。化疗期间患者不留置中心静脉置管。
六、疗效评价在近期疗效上，结直肠癌快速康复展现出其较大的优势。针对患者的术前宣教，不仅缓解了患者术前的心理压力，同时提高了患者的依从性。西班牙的一项研究对接受结直肠癌手术的患者提出了12项康复要求，包括：术前：无机械性肠道准备、服用高碳酸饮料至术前3h、无术前给药；术中：限制补液量、积极防止低体温、联合硬膜外麻醉；术后：无鼻胃管、无引流管、24h内活动、12h内进食、无阿片类止痛药、使用促胃肠动力药防止恶心和呕吐。该研究表明，加速康复组患者平均能够完成8.4项康复要求，其临床依从性明显高于非加速康复组[11]。而患者良好的依从性又是减少术后并发症的重要因素之一。一项Meta分析表明，接受腹腔镜快速康复的患者术后仅19.81%出现并发症，而接受传统治疗的患者并发症发生率高达33.13%，但两者在吻合口瘘及术后肠梗阻发生率、切口感染率上差异无统计学意义[12]。
加速康复的实施要求患者在术后24h内开始进食流质饮食，Andersen等[13]的团队综合了14项随机对照研究发现，早期流质摄入能够显著降低患者术后并发症发生率，虽然这一举措会使得部分患者在进食后出现呕吐，但总体上对患者仍是安全的。另外，术后患者自控的硬膜外镇痛泵有助于患者在术后第1天能够下地活动，这使得术后肠梗阻发生的概率大大降低。
在住院天数方面，西班牙的一项多中心随机对照研究显示，执行加速康复的患者术后中位住院时间为6d，其中接受右半结肠及乙状结肠切除术的患者为8d，接受左半结肠切除术的患者为6d，而接受横结肠及结肠次全切除术的患者为5d[14]。相较于传统治疗下9.5d的术后在院治疗时间，加速康复组在减少住院时间方面有异常显著的优势[15]。而且这种优势能够随着加速康复团队经验的增加变得更加明显。一项来自英国的研究对比了该中心8—年与—年间接受加速康复的患者住院时间，数据结果显示，后期患者的住院时间更少，且住院时间超过10d的患者比例显著降低[16]。
目前的研究已经表明，实施加速康复联合腹腔镜技术患者的住院时间和早期恢复均明显提高，但腹腔镜技术和围手术期加速康复的执行究竟哪个起主要作用仍有争议。来自英国的EnROL研究则指出，对于均接受加速康复治疗的结直肠癌患者，开放手术组与腹腔镜手术组相比在术后1月的疲劳程度方面无明显差异，而在住院时间上，接受腹腔镜手术的患者获得了更短的住院时间[17]。来自荷兰的LAFA试验研究了加速康复患者术后应激及免疫功能的变化，研究结果显示，开放手术联合传统治疗的患者术后白介素-6水平、C反应蛋白水平均高于接受腹腔镜联合加速康复的患者，而后者术后HLA-DR水平高于其他组，生长激素水平低于其他组；认为腹腔镜手术联合加速康复有助于减少应激反应和免疫抑制，而相较于加速康复，腹腔镜手术似乎是导致上述结果的主要因素[18]。FTMDT研究统计比较了患者术前、术后12h及术后96h营养因子（白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白）、体液免疫因子（IgG、IgM和IgA）以及细胞免疫因子（T细胞和NK细胞）水平，发现白蛋白、转铁蛋白、前白蛋白及IgG水平在腹腔镜联合加速康复组不仅术后降低少而且恢复快[19]。然而，这种优势似乎仅仅是因为患者接受了腹腔镜手术造成，与围手术期的加速康复治疗无关。这提示我们，腹腔镜手术相比于围手术期加速康复是患者术后早期功能恢复的决定因素，而这可能是由于腹腔镜手术所致的创面更少造成的，但是这一结论仍需要FTMDT试验后续的长期随访结果来佐证。
综上，加速康复在患者术后的短期疗效中已表现出显著研究优势，然而，由于其是21世纪初才提出的新概念，加速康复在结直肠癌中的成熟应用还在探索阶段，因此，其远期疗效包括3年、5年生存率等数据仍需等待大样本临床研究随访结束后的研究结果。
七、结语加速康复外科是外科进入21世纪后的重要进展，是循证医学在外科的体现，是加速患者康复的有效手段，是遏制医疗开支飞涨的必然要求。大量的循证医学证据证明了结直肠癌加速康复外科的安全有效。本共识旨在为参与结直肠癌多学科治疗的团队提供参考，以利于我国结直肠癌加速康复外科的规范发展和对外交流。
参加研究和讨论的专家参加研究和讨论的专家（同等贡献，按姓氏拼音先后排序）：陈荣（温州医院肛肠外科）、陈震宏（医院肿瘤外科）、戴晓宇（医院肛肠外科）、丁克峰（浙江大医院肿瘤外科）、杜金林（医院结直肠肛门外科）、华宏妹（浙江大医院肿瘤外科）、黄学锋（浙江大学医院肛肠外科）、蒋红钢（医院肿瘤外科）、李德川（医院肛肠外科）、李根海（医院肛肠外科）、李军（浙江大医院肿瘤外科）、林建江（浙江大医院肛肠外科）、屠世良（医院肛肠外科）、王鸥晨（温州医院肿瘤外科）、严敏（浙江大医院麻醉科）、应晓江（医院肛肠外科）、袁瑛（浙江大医院肿瘤内科）参考文献（略）
（收稿日期：-12-22）
（本文编辑：王静）
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