研究先进放疗技术治疗骨与软组织肉瘤的
先进放疗技术治疗骨与软组织肉瘤的研究进展
《癌症进展》年3月第15卷3期;作者:温杰,王俊杰;作者单位:医院肿瘤治疗中心,北京;通信作者(corrspondingauthor),邮箱:junjiwang_du
sina.cn摘要：根据肉瘤发生的具体部位和病理类型,放疗可以作为新辅助治疗、辅助治疗及原发性肉瘤的局部治疗手段。放射治疗技术的发展使得骨与软组织肉瘤的治疗得到改善。光子调强放疗（IMRT）通过对线性加速器产生的光子射线的强度进行调整,从而在三维方向上改善剂量分布的均匀性。质子调强放疗（IMPT）技术的氢原核在回旋或同步加速器中被加速、选取并输送到治疗室,在治疗室中经过一系列的调控使之能够符合特定患者肿瘤靶区的剂量分布。近距离治疗和术中放疗在微小残留病灶的治疗中已经得到了普遍应用。这些技术为肿瘤细胞提供了有效的受照剂量,限制了正常组织的受照剂量,运用于颅底肉瘤、脊柱或椎旁肉瘤、尤文氏肉瘤、腹膜后及四肢肉瘤患者。放射治疗技术的发展,尤其是IMRT、IMPT和其他荷电粒子放疗、近距离放疗和术中放疗等技术,都逐渐地改善了骨与软组织肉瘤的治疗效果。本文就骨与软组织肉瘤治疗中先进放疗技术的发展作一综述。
关键词：肉瘤;光子调强放疗;质子调强放疗;近距离放疗;术中放疗
目前,通常采用多学科联合的方法对肉瘤进行治疗,如外科手术、放疗和化疗相结合。放疗可作为新辅助治疗(术前)、辅助治疗(术后)或局部治疗的一种手段,其应用主要取决于肿瘤的病理类型、外科手术的有效性和化疗的疗效。放疗作为新辅助治疗手段时,主要用于体积大、位置深的软组织肉瘤、脊柱肉瘤和盆腔肿瘤切除术前,也可以联合化疗用于术后的辅助手段。Stubb等发现,异环磷腺苷、多柔比星联合同步放疗有利于Ⅰ~Ⅲ期非转移性软组织肉瘤的治疗,患者5年局部控制率达89.9%,且急慢性并发症较少。放疗作为辅助治疗手段时,主要用于软组织肉瘤切除术、残留组织、骨肉瘤边缘阳性、病理性骨折、化疗反应不佳等。放疗作为原发性局部治疗手段时,可联合次全切术治疗相关肉瘤,包括轴向尤文氏肉瘤和肢体尤文氏肉瘤原发性骨肿瘤(上骶骨、颅底、蝶窦和筛窦区域出现的骨肿瘤)等。本文就骨与软组织肉瘤治疗中先进放疗技术的发展作一综述。
1放疗简介放疗最常见的方式是外部定向放疗。Kubick等对30例软组织肉瘤患者行术前立体定向放疗(strotacticbodyradiationthrapy,SBRT)发现,患者局部控制率提高,有利于下一步手术或接受化疗,同时出现的不良反应均可耐受。近距离放疗(brachythrapy,BT)或者术中放疗(intraoprativradiothrapy,IORT)也是放疗过程中的常见方式。BT通过临时或永久在瘤周植入放射源，提高肿瘤病灶的放射剂量,进而杀伤肿瘤细胞。目前,BT已被用于软组织肉瘤的辅助放疗,通过在硬脑膜和椎旁组织种植放射源以治疗脊柱和椎旁肿瘤、边缘切除不足的尤文氏肉瘤。IORT是在手术中把正常组织（如肠、肾或肺）隔离靶区后，将放射线直接作用于瘤床,从而提高靶区的受照剂量,如腹膜后、椎旁、脊柱和盆腔肉瘤。BT和IORT在提高肿瘤靶区放射剂量的同时还能减少正常组织的受照剂量,该特点使其具有更高的肿瘤控制率和较少的不良反应。
2照射野缩小提高临床获益放疗由于采用了兆伏级钴单位,放射剂量不再因为皮肤的急性不良反应而受到限制,BT和IORT改善了不同位置肿瘤（包括肉瘤）的剂量分布和临床疗效。目前,计算机联合现代成像技术(断层扫描、磁共振成像和正电子扫描)在改善靶区受照剂量的同时减少了正常组织的受照剂量。因此,合理的靶区剂量分布、瘤周组织受照剂量和受照体积的减小都有可能带来肿瘤治疗的临床获益。
虽然调强放射治疗比早期的三维适形放疗带来更高的靶区受照剂量,早期放射治疗可使远离靶区的正常组织受到更高的整体剂量,而这些额外的整体剂量在老年患者中可能并无显著的临床后果,但是对小儿患者潜在的晚期效应和诱发二次肿瘤的可能性却值得注意。
3适形放射治疗适形放射治疗是应用多种技术将照射剂量集中在靶区,并限制瘤周正常组织的受照剂量,提高局部控制率并减少并发症发生的一种放射治疗方法。适形放射治疗技术包括质子等荷电粒子、3D适形光子放疗、调强放疗、立体定向放疗、立体定向放射外科等。从技术角度来看,大部分放射外科所用的准直器直径≤6cm,这限制了放射外科在许多原发性肉瘤中的应用。
适形放射治疗使用计算机断层扫描和磁共振成像技术,检测肿瘤和瘤周的正常组织,并将成像数据整合进3D治疗计划,以此为参考,设计粒子束的轨迹，确保靶区位置排列在放射线的轨道上。这些适形技术使得肿瘤靶区获得较高的放射剂量,因此,临床治疗可以提高肿瘤控制率。尤其是质子治疗技术的发展,使得放化疗合并症的发生率和严重程度都明显降低。
4质子放射治疗质子放疗技术的优势在于质子的剂量分布特性。质子加速进入人体后,在组织中沉积很少的能量,直到接近射程末端,能量会在一个很短的距离内瞬间释放出来,形成一个陡峭的高剂量(能量损失)峰,即Bragg峰,因Bragg峰太窄,为了能将它用于大部分肿瘤的放疗,就需要通过重叠数个Bragg峰对射线进行调制,从而在靶区所在的深度内建立一个剂量均匀的区域,这个经过扩展的剂量均匀的区域称为展宽Bragg峰,使得瘤前正常组织剂量分布是低剂量区域,肿瘤靶区是高剂量区域，而瘤后则为零剂量区域。质子治疗临床研究的重点最初集中在增加靶区的剂量,包括颅底和脊柱肿瘤、局限性晚期前列腺癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌。目前研究认为质子比光子能降低肿瘤的发病率,这在儿童肿瘤的放疗中尤为重要,所以,质子治疗相对于光子治疗在减少晚期不良反应方面更具优势。
5荷电重离子治疗通常用传能线密度(linarnrgytransfr,LET)来评价特定射线的辐射生物学效应,即带电离粒子在单位长度上消耗的平均能量。X射线、伽马射线、质子射线、氦离子被认为是低LET射线,荷电重离子(氖离子、碳离子)及快中子被看作是高LET射线。LET的增加初期也会伴随着相对生物效应(rlativbiologicalffctivnss,RBE)的增加,高LET射线受到组织氧合的影响较小,可以克服因细胞周期变化、DNA修复导致的辐射抗性。综合上述原因,高LET的荷电重离子可在临床获益。荷电氦离子和重氖离子用于肉瘤的治疗已有报导,在旧金山加州大学劳伦斯伯克利实验室和医疗中心,氦离子的使用源于其特有的物理剂量分布优势,而重氖离子则是由于其具有高LET的辐射生物效应。—年,14例骶尾部脊索瘤患者接受了氦离子和重氖离子的放射治疗,所有患者均行术后放疗，其中10例患者有术后残留病灶,患者的5年生存率为85%，总体5年局部控制率为55%。5年局部控制率总体趋势有所提高,氖离子vs氦离子:62%vs34%,完全切除vs残留病灶:75%vs40%,超过接受73d治疗vs不足73d治疗:61%vs21%，没有患者发生神经系统后遗症或疼痛综合征。其中1例先前照射患者需要行结肠造口术,1例放疗后活检阴性的患者出现了伤口延迟愈合,1例患者发生了二次恶性肿瘤。在此基础上,研究者认为对荷电重离子放疗疗效行附加评价是必要的。
重离子放疗具有优异的物理剂量分布特点和高LET生物效应,已成为放疗界的研究热点。日本千叶重离子医用加速器在年开始投入临床研究,Kamada等对无法切除的骨与软组织肉瘤患者行碳离子放射治疗,并研究其耐受性与有效性，Ⅰ期和Ⅱ期报告提示,不适合术后切除的57例患者(共64个瘤灶,包括19例脊柱肿瘤和脊柱周围软组织肿瘤患者、32例盆腔肿瘤患者、6例四肢肿瘤患者)行碳离子放射治疗,照射总剂量为53.8～73.6GyE,分割剂量为3.3～4.6GyE(16次固定分割,≥4周),在17例接受高剂量(73.6GyE)放射治疗的患者中有7例患者出现了3级急性皮肤不良反应,但随着剂量的增加,放射损伤无进一步加剧,该项研究中,并未出现3级的严重急性不良反应,3年局部控制率为73%,3年总体生存率为46%。
自年,德国达姆施塔特重离子研究所就已经开始使用光栅扫描碳离子技术治疗癌症。对87例脊索瘤和低级别的颅底软骨肉瘤患者予以单独的碳离子放射治疗(平均剂量为60GyE),对17例脊索瘤和软骨肉瘤患者(9例脊柱、8例骶尾部)给予光子放疗联合碳离子放疗。其中颅底脊索瘤的3年局部控制率为81%,软骨肉瘤的3年局部控制率为%。17例脊柱(9例)和骶骨(8例)脊索瘤和软骨肉瘤的患者中有15例(8例脊柱患者,7例骶骨患者)得到了局部控制，并且没有观察到4级或5级不良反应(通用不良反应标准)。研究认为,碳离子在不良反应方面的治疗是安全的,并能提高肿瘤的局部控制率。因为考虑到高LET/RBE射线正常组织存在的潜在晚期反应,所以对这些结果有必要进一步跟踪研究。
6光子调强放疗关于软组织肿瘤光子调强放疗(intnsitymodulatdradiationthrapy,IMRT)和3D适形放疗的剂量学对比已有研究,相关研究提示在四肢、骨盆、躯干和鼻旁窦出现的肉瘤在放射治疗上,IMRT显示出更好的适形性,四肢、骨和皮下正常组织的受照剂量减少了20%以上。一项关于四肢的巨大骨外软骨肉瘤IMRT的研究报道中,对于体积大、复杂的病灶,IMRT能产生优良的适形效果,且相对于3D适形放疗能够最大程度减少骨组织的受照剂量,提高靶区的照射剂量,保护周围正常的重要器官,是一种有效且安全的方法。Hong等对大腿软组织行IMRT与3D适形放疗的比较研究显示,在不减少照射覆盖面积的前提下,IMRT能减少股骨的受照剂量,此外,IMRT减少了头颈区域正常组织的不良反应。
值得注意的是,IMRT治疗计划经常包括高剂量区的局部区域,在这些区域内剂量的不均匀性比处方剂量高10%~15%,因为在目标剂量5%以下也会有剂量的不均匀分布,所以治疗方案通常标准化为95%等剂量线,这意味着选定的治疗区域会受到超过目标剂量15%~20%的分割剂量和总剂量。由于这些“热点”的存在,正常组织有可能发生急性不良反应。
7质子调强放疗调强技术也可用于质子放疗,医院,通过对脊柱肿瘤和脊柱周围肿瘤患者进行IMRT和质子调强放疗(intnsitymodulatdprotonradiothrapy,IMPT)剂量优化的比较发现,IMRT和IMPT都能优化肿瘤靶区的照射覆盖面积和均匀的剂量分布。与IMRT相比,IMPT能一致地减少心脏、肺、肾脏和胃肠的受照剂量，另外,IMPT能增加肿瘤区域的受照剂量(85.1CGE和92.9CGE),并在正常组织的耐受范围内,利于保护瘤周正常组织。
点扫描IMPT在瑞士波尔雪莱研究所中已经用于少数患者的治疗，而光栅扫描碳离子放射治疗在德国达姆施塔特重离子研究所中被用于患者的治疗。
8近距离放射治疗射治疗软组织肉瘤的近距离放射治疗(brachythrapy,BT)是将放射源经导管植入瘤床之中,部分治疗中心将其作为一种辅助增强的手段,用以辅助外放射治疗。导管用可吸收缝线固定,导管间隔1cm,当BT作为单一的照射方式时,其剂量一般是45Gy(距离种植平面0.5~1cm)。治疗的体积范围通常是由瘤床加上合适的边距确定的(上下方2cm,横向和内侧1.5cm),因为靶区是在直视下确定的,具有高度精确性。重要的是,与标准的术后外照射相反,BT的照射靶区域并不包括整个术床和引流位点。
BT剂量一般情况下是可以耐受的,再次手术治疗(因伤口并发症导致)的情况较少(约为10%),大多发生在导管放置4~7d之后,导管可以安全地放置在带蒂或游离的皮瓣上,但行骨膜剥脱术或骨切除术的患者有较高的骨折风险。行术后BT的患者约有5%的几率发生外周神经损伤。一项随机临床研究证实,外科手术辅助BT相对于单独外科手术能明显提高高级别肿瘤的局部控制率。
Pllizzon在对BT进行回顾性分析之后提出,高剂量BT相对于外照射能给予瘤床更多的照射剂量,并减少如骨折等并发症的发生。Rn等对例肢体软组织肉瘤患者行I粒子植入,局部控制率、无瘤生存率、总体生存率分别达到74%、54%、77%,提出I粒子植入在提高疗效、降低并发症等方面具有优势。
9硬脊膜BT在脊柱或椎旁肉瘤患者的治疗中,即使使用调强放疗或质子线放疗,也很难给予硬脑膜表面超过70Gy的杀伤剂量。光子束距半影区及脊髓表面和硬脑膜之间仅有3～4mm的微小距离,这使得在超过脊髓耐受剂量的前提下给予硬脑膜表面足够的放射剂量变得困难。为此,可用定制的钇-90敷贴器来增加硬脑膜表面的受照剂量。钇-90敷贴器具有剂量随深度变化的物理特性(表面剂量%,距离表面2mm处27%,距离表面3mm处8%),使得其能有效地应用于放射治疗中。因此,可以给予硬脑膜表面以10~15Gy的照射剂量,同时减小对脊髓表面的受照剂量,而且脊髓中心或对侧脊髓的照射剂量几乎为零,钇-90敷贴器使用的初步经验是有利的,并且证实没有急性不良反应及神经系统后遗症。
10术中放射治疗术中放射治疗(intraopmtivradiationthrapy,IORT)作为有效的放疗手段,已经得到公认,用电子射线或者高剂量BT行IORT可以提高靶区剂量10~15Gy,并减少对瘤周正常组织的不良反应。在一些腹膜后和盆腔肉瘤的病例中,由于瘤周重要正常组织的耐受性低而使得靶区剂量受到限制,而IORT则主要适用于该情况。对于腹膜后肿瘤,应首先行45~50.4Gy(分割剂量1.8Gy)的术前放疗,若不进行放疗,肿瘤组织可能扩张生长并挤压周围正常组织。多家治疗中心报道,腹膜后肿瘤行术中放疗获得了令人满意的结果。
IORT是一种有效的手段,正常组织对单次剂量分割照射造成的损伤进行修复比较困难,因需要把对射线敏感的正常组织排除在照射野之外。当正常组织（如神经、肠道、输尿管等）黏附在肿瘤组织上导致不能将其移出照射野时,除非降低照射剂量,否则IORT对正常组织造成的损伤是不可避免的。经报道,神经损伤是最主要的不良反应,发生率接近10%,在侵袭性治疗、外照射、IORT治疗中,瘘管和输尿管损伤也有报道,所以在任何时候都应该把神经、肠道、输尿管等迁移出照射野或使用遮挡器将其保护起来。
11入选病例组11.1颅底肉瘤颅底肉瘤患者由于脑干和颅底在解剖结构上很接近,限制了外科手术和传统的光子放疗的使用,而质子被认为是治疗颅底肉瘤的最佳手段。而事实证明质子的剂量分布优势也可以增加肿瘤靶区的受照剂量。Rosnbrg等对例颅底肉瘤患者应用质子治疗(平均剂量为72.1CGE,分割次数为38次),结果显示5年和10年局部控制率分别为99%和98%。值得深思的是,对颅底脊索瘤患者行放射治疗,平均剂量较低(68.9CGE),疗效较差(5年和10年局部控制率分别为59%和44%)。Hug等也报道了类似的结果,研究显示软骨肉瘤和脊索瘤的局部控制率分别为92%和76%,5%的患者出现了伴随症状的3～4级不良反应。但相比之下,对颅底脊索瘤和软骨肉瘤的患者行光子放疗(平均剂量为55Gy)仅有36%的局部控制率。在东北质子治疗中心,一项关于质子剂量的随机研究(颈椎和颅底脊索瘤)正在开展,对于高风险的患者,如所有的颈椎肿瘤患者和颅底肿瘤的妇女,随机予以平均剂量为75.4CGE或82.9CGE的放疗,而低风险的颅底病变患者给予平均剂量为69.7CGE或75.4CGE的随机放疗。目前伽玛刀已广泛应用于颅内及体部转移性肿瘤的治疗并且具有较高的生存率,较广的适用范围,较小的不良反应,较大的安全性。
11.2脊柱和脊柱周围组织肉瘤因为接近脊髓,脊柱和脊柱周围组织肉瘤的放射治疗会由于脊髓的耐受性低而受到限制,脊髓的耐受剂量约为45Gy,这个剂量低于大多数肉瘤所要求的控制剂量（亚临床微小病变的要求剂量是60Gy,镜下切缘阳性病变的要求剂量为66Gy,残留病灶的要求≥70Gy),所以在这些部位的肿瘤,质子治疗具有优势。Isacsson等对颈部尤文氏瘤做了适形放射治疗、光子放射治疗和质子放射治疗的对比研究,结果显示在疗程的最后20%时予以质子治疗也能使得局部控制率提高5%，从而减少可预见的脊髓损伤率。Hug等报道了对47例中轴骨的成骨和软骨瘤的光子联合质子放疗的研究,其中23例患者予以术后放疗,17例患者予以术前和术后放疗,7例患者单独予以放疗。患者共分为3组,第1组为20例复发性/原发性脊索瘤和软骨肉瘤患者,第2组为15例骨肉瘤患者,第3组为12例患有巨细胞瘤、骨母细胞瘤或者成软骨细胞瘤的患者,分别给予这3组患者平均剂量为73.9、69.8、61.8Gy的放射治疗。结果显示,第1组中,成软骨细胞瘤患者的5年局部控制率和生存率均为%,而脊索瘤患者则分别为53%和50%;第2组中,5年局部控制率为59%;第3组中,5年局部控制率和生存率分别为76%和87%。总的来说,原发或复发性肿瘤的局部控制率是有所提高的。在荷电离子放疗中也能收到相似的疗效。
11.3尤文肉瘤躯干、颅面部、脊柱和骨盆的尤文肉瘤的治疗比较复杂,因为毗邻很多重要的器官,外科手术和放射治疗方法就受到了限制,局部失败率通常大于50%。高度集中的剂量分布可提高肿瘤的局部控制率,减少晚期并发症。Brown等提出对于转移性和复发性尤文肉瘤,SBRT可以作为一种局部治疗的方法。Smith等对1例骨盆尤文肉瘤患者进行了IMPT和IMRT的对比研究，发现IMPT能够减少小肠、直肠、膀胱和股骨头的受照剂量。以上结果均表明IMPT具有减少放疗并发症的潜力。在同步放化疗时,除了能减少肠道和骨髓的并发症,还可以降低晚期二次原发肿瘤的发生率(这是传统光子放疗存在的问题),质子放射治疗已经被美国儿童肿瘤协作指南推荐使用。
11.4腹膜后肉瘤在腹膜后肉瘤的放射治疗中,正常组织(包括肠道、肝脏、肾脏、脊髓)都会限制照射剂量。对腹膜后肿瘤的IMRT和3D适形放疗的对照研究表明,IMRT能减少正常组织的受照剂量而降低风险。Rodr等通过研究发现术前联合IMRT、外科手术治疗与术中放疗能提高5年局部控制率和总体生存率,急性和慢性不良反应发生率较低,术后并发症较少。而质子治疗也能减少正常组织的受照剂量,并与IORT相结合时,能有更佳的获益。Bats等对例高级别非转移性腹膜后软组织肉瘤患者给予术后辅助放疗,其总体生存率相对于没有接受术后辅助放疗的患者显著提高,提示术后辅助放疗的重要性。
11.5肢体肉瘤对肢体软组织肉瘤的治疗而言,与术后放疗相比,虽然术前放疗急性伤口并发症发生率高,但晚期并发症发生率却较低。在一些患者中发现,IMRT能够减少皮肤和实性组织的受照剂量,从而减少术前放疗相关的伤口并发症。加拿大的一项Ⅱ期临床研究证实,术前采用IMRT能显著减少并发症（包括切口并发症）,最大限度地减少正常组织的受照剂量,并维持良好的肢体功能。Zhou等发现,术前行IMRT可缩小肿瘤的体积,以及延长无复发生存期,这对于晚期肢体软组织肉瘤是一种可行的、有效的、安全的措施。Wang等提出肢体肿瘤术前行图像引导放疗能减少不良反应,减小肿瘤体积,降低边缘复发率,质子治疗也能得到相似的获益。而潜在的骨组织的晚期不良反应（如骨膜剥除后病理性骨折）也会因为股骨受照剂量的降低而降低。但这些潜在的优势仍需经过临床研究进一步证实。
美国放疗杂志上曾刊登了四肢软组织肉瘤保肢手术联合放疗的回顾性研究,入选例患者,其中47%的患者予以放疗,其中高级别肿瘤的3年总生存率为有接受放疗vs未接受放疗:73%vs63%(P﹤0.),显示出手术结合放疗的综合治疗,利于肢体的功能保留,降低局部复发率和远处转移率。
12小结局部剂量的提高能提高局部控制率和无病生存率,并减少放射治疗早期或晚期不良反应,减少放化疗的急性并发症,提高治疗的依从性,放化疗已经成为多种肿瘤的治疗标准。局部剂量的提高对于放疗后局部复发患者的治疗更加有利,对于耐受性较差的正常组织的治疗也具有优势,在这些方面,IMRT优于3D适形放疗。而SBRT也经证实对于软组织肉瘤肺转移患者的治疗有着积极的意义,当患者不适于行手术治疗时可以作为一种可供选择的治疗方法。Frakulli等对24例软组织肉瘤肺转移患者行SBRT治疗,2年局部控制率和总体生存率达到85.9%和66.4%,未发生≥3级的急慢性不良反应。
质子放疗相对于光子放疗能给予更高的局部照射剂量,带来更佳的临床获益。基于质子的优良物理特性和迄今已经得到的良好临床研究结果可知,对于许多特殊解剖位置的肿瘤,质子治疗能改善临床治疗效果,上述的研究结果表明,传统的放疗技术和调强技术的结合使得质子治疗技术在不同程度上都得到了改善,提高了局部控制率,尤其是对于在重要的正常组织附近的肿瘤。在一项回顾性研究中,未切除或不完全切除的骨肉瘤患者,质子束治疗后获得了较好的局部控制率。
Glimlius等最近做了一项研究,在总结以上研究结果的基础上,还提出了关于质子线的物理和生物特性,以及关于质子放射治疗的特点。质子放疗技术可以联合IORT和BT,适用于腹膜后、盆腔、脊柱和脊柱周围肿瘤,使得临床获益最大化。
一项回顾性研究表明,质子治疗在一些质子治疗中心已经获得令人满意的效果。但是,医院和罗马琳达大学医学中心联合进行的关于前列腺癌的两项临床试验之外,少有前瞻性、随机性研究进行。其中主要的原因是质子治疗设施有限,现有设施能力和容量有限,现代传输系统的缺失等。因此,即使全球有超过例患者使用质子线放疗,进行前瞻性和随机性研究的患者也仅有几百例。
综上所述,质子线治疗方案会逐渐得到完善,并逐渐运用于临床中肉瘤的治疗。参考文献(略)
粒子线放疗新媒体；邮箱vip
vipyiyi.- 上一篇文章： 肠壁增厚的CT诊断
- 下一篇文章： 没有了
