肿瘤免疫治疗Checkpoint类药物的
↑点击上方蓝色“医学界肿瘤频道”加 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4，CD）、程序性死亡受体1（PD-1）、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3,CD)及T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子3（TIM-3）均为免疫Checkpoint负调节分子，它们通过负调控免疫系统而防止自身免疫性疾病的发生。近年的研究发现用单克隆抗体阻抑这些细胞表面的分子蛋白起到了明显的抗肿瘤作用，但同时也伴随免疫相关的不良反应（irAEs)的发生。目前，肿瘤免疫治疗Checkpoint类药物主要有抑制CTLA-4的药物易普利姆玛（Ipilimumab）和Tremelimumab，抑制PD-1的Pembrolizumab和Nivolumab，抑制PD-L1的MPDLA等[1]。下面对这些药物的不良反应进行阐述。
1.CTLA-4抗体
目前抑制CTLA-4的药物主要易普利姆玛（Ipilimumab）和Tremelimumab，两药早期主要用于黑色素瘤。
易普利姆玛（Ipilimumab）是人源化针对CTLA-4IgG1的高亲和力单克隆抗体，早期主要用于转移性黑色素瘤[2]及肾细胞癌[3]，其irAEs主要是结肠炎、皮炎、肝炎及内分泌疾病（如甲状腺炎、垂体炎和肾上腺炎）。年发表于《新英格兰杂志》的研究用Ipilimumab联合gp肽疫苗治疗一线方案进展后的转移性黑色素瘤，联合治疗组较gp肽疫苗单药能延长4个月生存时间，联合治疗组3-4度不良反应发生率高于单药组（10%-15%VS3%），最常见的irAEs是腹泻（27%-31%）、皮肤毒性（40%-43.5%，包括瘙痒、皮疹、白癫风等）、内分泌疾病（3.9%-7.6%，包括甲状腺机能减退、肾上腺机能不全、垂体机能减退）[4]。
Tremelimumab是与CTLA-4IgG2具有高度亲和力的单克隆抗体，早期研究主要用于转移性黑色素瘤[5]，主要不良反应包括结肠炎、皮炎（皮疹等）和内分泌疾病（如甲状腺功能减退、下丘脑和垂体功能减退、肾上腺功能不全）。另一项重要研究比较Tremelimumab与达卡巴嗪治疗晚期黑色素瘤的疗效[6]，Tremelimumab的中位生存时间优于化疗组（12.6个月VS10.7个月），Tremelimumab的不良反应主要是结肠炎（18%，3度或4度）、内分泌疾病（7%，其中甲状腺功能减退5%，垂体炎2%，），胰腺炎及肝炎（1%），13%患者因不良反应而终止研究。
2.PD-1抗体
Pembrolizumab和Nivolumab均能抑制PD-1而抗肿瘤。
Pembrolizumab(曾叫lambrolizumab和MK-)是一种新型人源化IgG4单克隆抗体，通过作用于PD-1提升人体免疫力而抑制肿瘤细胞生长。早期主要用Pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤。年发表于《新英格兰杂志》的研究用不同剂量（2mg/kg每3周,10mg/kg每3周,10mg/kg每2周）的Pembrolizumab治疗黑色素瘤[7]，药物整体耐受性良好，79%患者发生药物相关性不良反应，3-4度不良反应仅为12%，未见药物相关性死亡。最常见的不良反应是乏力（36%）、腹泻（16%）、瘙痒（24%）、皮疹（20%）、白癜风（11%），其他不良反应包括甲状腺功能减退、ALT和AST升高、肌肉疼痛、咳嗽、呼吸困难，罕见的不良反应为自身免疫性肝炎、胰腺炎、肺炎和肾功能不全。
Nivolumab也是人源化IgG4单克隆抗体，作用机制与Pembrolizumab相似。早期也是用于治疗转移性黑色素瘤[8](目前也用于晚期非小细胞肺癌)，在剂量爬坡试验中（0.1,0.3,1.0,3.0,10mg/kg），各个剂量的客观反应率为19%-41%，大部分病人对药物耐受性良好，5%患者因药物不良反应而中止治疗，最常见的不良反应是乏力、皮疹、腹泻、瘙痒症、食欲减少和呕吐，11%患者为3-4度。最常见的irAEs是肺炎、白癜风、结肠炎、肝炎、垂体炎和甲状腺炎，研究观察到1%药物相关性死亡。
3.PD-L1抗体
PD-L1的单抗主要有MPDLA和Nivolumab，Nivolumab的不良反应前文已介绍。
MPDLA能作用于PD-L1而抑制肿瘤，早期研究主要用于黑色素瘤[9]，其不良反应与PD-1单抗类似，常见的不良反应为乏力(59%)、腹泻(30%)、瘙痒(25%)、发热(21%)、关节痛(16%)、AST升高(16%)和皮疹(16%)。MPDLA的最终结果尚未公布。
4.CTLA-4抗体联合PD-1抗体
年发表于《新英格兰杂志》的研究用Ipilimumab联合Nivolumab治疗转移性黑色素瘤[10]，该研究将患者分为4组：0.3mg/kgNivolumab+3mg/kgIpilimumab；1mg/kgNivolumab+3mg/kgIpilimumab；3mg/kgNivolumab+3mg/kgIpilimumab；3mg/kgNivolumab+1mg/kgIpilimumab，98%患者出现不同程度的不良反应，最常见的是皮疹(55%)、瘙痒(47%)、乏力(38%)和腹泻(34%)，72%为3-4度不良反应，主要不良反应为脂肪酶升高（13%）、AST升高（13%），ALT升高（11%），49%出现严重不良反应，主要为肝脏、胃肠道及肾脏毒副反应，极少数患者出现肺炎和葡萄膜炎。今年《新英格兰杂志》发表的发表了Ipilimumab（3mg/kg）联合Nivolumab（1mg/kg）一线治疗转移性黑色素瘤的III期临床研究结果[11]，联合治疗组3-4度不良反应的发生率为54%，多数毒性反应在给予免疫调节药物后可以缓解。
整体而言，作用于CTLA-4、PD-1及PD-L1的Checkpoint类药物安全性良好，虽然在抑制肿瘤的同时也诱导自身免疫性疾病发生，但经过I期临床研究筛选最佳剂量后3-4度不良反应的发生率不高。CTLA-4单抗3-4度不良反应的发生率高于PD-1及PD-L1单抗，PD-1及PD-L1单抗的结肠炎和内分泌疾病的发生率高于CTLA-4单抗。Checkpoint类药物虽然有自身免疫等不良反应，但其不良反应通过对症治疗、激素补充及免疫调节药物得到控制或缓解。
参考文献：
[1]HaanenJB,ThienenHv,BlankCU.Toxicitypatternswithimmunomodulatingantibodiesandtheir北京治疗白癜风术哪家医院好白颠
- 上一篇文章： 知识重点精讲消化系统疾病连载
- 下一篇文章： 90以上的癌症肿瘤是后天人为因素造
