2016年美国临床肿瘤学会年会结直肠癌内

作者及来源

陈海珠,王华庆.

肿瘤研究与临床,,28(9):-.

摘要

第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于年6月3日至7日在芝加哥成功举办。现对年会上有关结直肠癌的内科治疗进展进行简要介绍，内容包括进展期结直肠癌的术前新辅助化疗／放化疗、术后辅助化疗、不可手术结直肠癌的化疗、靶向治疗及免疫治疗等。

1进展期结直肠癌的术前新辅助化疗/放化疗

对于局部进展期直肠癌（LARC），以5-氟尿嘧啶（5-Fu）类为基础的同步放化疗（CRT）可以使局部复发风险由10％下降至7%，仍是当前新辅助治疗的标准方案。然而该策略未能显著改善患者的总生存（OS）。STAR-01研究是一项评估在可切除的LARC患者术前以5-Fu为基础的放化疗中加入奥沙利铂能否获益的Ⅲ期随机研究，本届ASCO年会上公布了其5年和10年的最终生存结果。该研究共纳入例患者，随机分为A组：持续5-Fu输注同步盆腔外照射放疗；B组：A组方案加上每周奥沙利铂。A组和B组的5年和10年OS率分别为77.6％比80.4％和62.3％比67.4%（P=0.）；3年和5年无进展生存（PFS）率分别为70.6％比74.2％和66.3％比69.2%（P=0.），两组病理完全缓解（pCR）率均为16%（P=0.94），然而3级及以上不良反应发生率B组显著高于A组（24％比8%，P0.）。STAR-01研究没有达到预期降低30％死亡率的主要研究终点。结果显示，在术前CRT中加入奥沙利铂并没有带来显著的生存获益，这与既往多数类似研究结果一致。回顾其他几项同样增加奥沙利铂的研究，如ACCORD-12、PETACC-6和NSABPR-04研究均为阴性结果，加入奥沙利铂会增加急性不良反应，但并不提高pCR率。但德国开展的AIO-04研究结果显示每周50mg/m2的奥沙利铂可以在5-Fu-CRT基础上进一步提高pCR率（17％比13%）和3年无病生存（DFS）率（75.9％比71.2%），然而该研究将奥沙利铂既用于新辅助化疗，又用于术后辅助化疗，两组DFS率的差异不能排除来自术后辅助化疗中奥沙利铂的作用。年ASCO年会上，由我国中山大学汪建平教授牵头的FOWARC研究也显示，术前mFOLFOX6+R的治疗策略相比单纯5-Fu/LV+RT可以显著提高pCR率，该研究的后续生存结果值得期待。

来自法国的FFCDⅡ期试验评价了FOLFIRINOX（奥沙利铂＋伊立替康＋左亚叶酸钙+5-Fu）方案作为直肠癌伴有同期肝或其他部位转移新辅助化疗的疗效及安全性，结果显示该方案有效且耐受性好。该研究共入组了65例患者，其中92％伴有同期肝转移，63％伴有两个及以上部位转移。所有患者接受FOLFIRINOX方案新辅助化疗，最终疾病局部控制率达94%（95%CI86.3%～97.8%），客观反应率达86%，且患者的耐受性良好。

总之，STAR-01和FFCD的研究结果再一次证明，类似单周小剂量奥沙利铂作为放疗增敏剂用于LARC术前治疗的问题已经不再需要探讨。未来的探索方向在于如何优化奥沙利铂的使用方式、搭配或使用背景，从而更好地降低肿瘤分期，提高肿瘤治愈性切除率，最终使患者获得生存获益。

2　结直肠癌术后辅助化疗

关于结直肠癌术后辅助化疗的研究以往已有很多，包括术后化疗指征、化疗方案的选择及化疗同靶向治疗之间的联合等方面，数据较为成熟。本届ASCO年会所报道的相关数据并不多，现主要就3个研究进行介绍。

E试验旨在评价将贝伐单抗（Bev）加入术后mFOLFOX6方案中能否改善术前接受放化疗的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的OS。入组的例患者被随机分入mFOLFOX6方案组（A组）或mFOLFOX6+Bev方案组（B组）。结果显示，A组和B组的5年OS率分别为88.3％和83.7%，差异无统计学意义（P=0.）；DFS率分别为71.2％和76.5%。两组中，与治疗相关3级及以上不良反应发生率分别为68.8％和70.7%。B组因不良反应而中断或停止治疗的患者比例较A组高，分别为32.4％和21.5%，差异有统计学意义（P=0.）。

Ⅲ期结肠癌（T3~4N1~2M0）是辅助化疗的主要适应证，而辅助化疗用于Ⅱ期结肠癌的疗效尚有争议。本届年会上，Kajiwara等报道了SACURA试验的结果，该研究是一项在Ⅱ期结肠癌患者中比较手术联合术后替加氟1年口服化疗和单纯手术疗效及安全性的Ⅲ期试验。共例接受根治性切除的Ⅱ期患者入组，其中术后观察组例，术后口服替加氟组例。中位随访时间为69.5个月。结果显示，术后观察组和替加氟组的5年DFS率分别为78.4％和80.2%（P=0.）；两组的5年无复发生存（RFS）率分别为84.6％和87.2%；5年OS率分别为94.3％和94.5%。该研究证实术后1年的替加氟口服化疗似乎不能使Ⅱ期结肠癌患者获益。

另一项来自日本的Ⅲ期研究旨在探讨，对于高危Ⅲ期结肠癌术后的患者，替吉奥＋奥沙利铂（SOX）方案在PFS方面是否优于5-Fu＋左亚叶酸钙（UFT/LV）方案。本届ASCO年会上，Miura等初步报道了其安全性。共例患者纳入安全性分析（UFT/LV组例，SOX组例）。UFT/LV组和SOX组总的不良反应发生率分别为91.3％和98.7%；3级以上不良反应的发生率分别为15.9％和35.7%，包括粒细胞减少症（1.5％比17.2%）、血小板减少（0.6％比2.8%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（3.0％比0.9%）、恶心（0.8％比2.0%）、腹泻（8.1％比5.4%）及感觉神经病变（0.2％比4.6%）等。尽管SOX方案不良反应的发生率较UFT/LV方案稍高，但患者总体耐受性好，与以往报道的FOLFOX或CapeOX方案相似。

3　不可手术结直肠癌的化疗3.1　一线治疗

转移性结直肠癌（mCRC）的标准一线治疗包括化疗和靶向治疗。抗血管生成治疗联合何种化疗方案疗效更优仍不确定。本届年会上MAVERICC和STEAM研究试图回答这个问题。MAVERICC研究是一项全球随机开放Ⅱ期临床试验，目的是比较在mCRC患者中一线Bev联合mFOLFOX6或FOLFIRI方案的治疗效果，共入组例患者。值得注意的是，本研究利用了两个肿瘤生物标志物ERCC1和血浆血管内皮生长因子A(VEGF-A）分别预测奥沙利铂单药以及联合Bev治疗的效果。DNA修复蛋白ERCC1高表达预示着不良预后，可能是对于铂类化疗药物耐药的一个标志物，而VEGF-A是Bev针对的靶点，并预示着含有Bev方案的有效性。结果显示，mFOLFOX6+Bev组和FOLFIRI+Bev组的中位PFS时间分别为10.1个月和12.6个月（P=0.），中位OS时间分别为23.9个月和27.5个月（P=0.），与以前的研究结果一致。基于ERCC1的表达水平进行亚组分析，在mFOLFOX6+Bev组中，ERCC1高表达组（64例）和低表达组（例）的中位PFS时间分别为9.9个月和11个月（P=0.），OS时间分别为22.5、25.5个月（P=0.），即mFOLFOX6-Bev组中ERCC1表达差异与疗效预后无显著相关性。在FOLFIRI-Bev组中ERCC1高表达与低表达患者的PFS时间分别为11.2个月和12.7个月（P=0.），OS时间分别为26.5个月和27.9个月（P=0.），差异也无统计学意义。另外，左半结肠的mCRC患者使用FOLFIRI+Bev方案比mFOLFOX6+Bev方案能获得更长的中位PFS时间（13.8个月比10.2个月，P=0.），而在右半结肠的患者中PFS却没有差异（11.2个月比10个月，P=0.）。该研究提示，在结直肠癌中ERCC1表达并不能预测铂类药物的疗效；晚期结直肠癌一线治疗FOLFOX-Bev与FOLFIRI-Bev方案疗效相似，虽然在趋势上FOLFIRI-Bev更优，但这可能与FOLFIRI-Bev组接受的疗程数更多相关。STEAM研究是一项关于FOLFOXIRI联合Bev序贯或同步治疗对比FOLFOX联合Bev一线治疗晚期mCRC的随机对照、开放的Ⅱ期临床研究。研究结果提示，同步FOLFOXIRI+Bev较FOLFOX+Bev方案有效率更高，延长了PFS时间，且提高了肝转移瘤切除率；序贯FOLFOXIRI+Bev也有同样的趋势。既往的TRIBE研究结果也表明FOLFOXIRI+Bev较FOLFIRI+Bev方案显著改善了PFS和OS。可以看出，STEAM研究的结果与TRIBE研究相似，也支持FOLFOXIRI+Bev可作为选择性的方案一线治疗晚期结直肠癌。

另一方面，标准化疗方案与何种靶向治疗是RAS(KRAS/NRAS）野生型mCRC的一线治疗方案仍存在争议。其中研究最多的是化疗与抗VEGF或抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的联合。FIRE-3研究显示，与Bev相比，抗EGFR抗体使得KRAS外显子2野生型mCRC患者的OS显著获益，而CALGB85研究却获得了阴性结果。本届ASCO年会上，Muro等报道了PARADIGM研究的初步设计，该研究旨在比较帕木单抗和Bev分别联合mFOLFOX6方案治疗RAS野生型初治mCRC的疗效。截至年1月该研究已入组98例患者，并按1∶1随机分为帕木单抗联合化疗组与Bev联合化疗组。首要研究终点为OS，最终结果有望在年公布。

3.2　二线治疗

目前化疗联合Bev或西妥昔单抗二线治疗已成为mCRC患者的标准治疗。Prodige18-UNICANCERGI试验是一项来自法国的多中心、前瞻性、开放、随机试验，主要研究目的是评价应用Bev联合化疗后进展的患者接受化疗联合Bev或西妥昔单抗治疗4个月时的PFS率。年10月至年5月，法国25个地区共例患者被纳入该项研究，分为两组：一组接受化疗（FOLFIRI或mFOLFOX6方案）联合Bev(A组）或西妥昔单抗（B组）。结果显示，A组与B组4个月时的PFS率分别为79％和66.7%（P=0.09）。次要研究终点包括中位PFS时间[7.1个月（A组）比5.6个月（B组），P=0.06]以及中位OS时间[15.9个月（A组）比10.6个月（B组），P=0.08]。该研究提示在Bev联合化疗治疗后进展的KRAS野生型mCRC患者中，继续应用Bev联合化疗能够获得较长的中位PFS和OS，但劣于西妥昔单抗联合化疗，差异具有统计学意义。

WJOGG试验是另一项探讨mCRC患者二线最佳治疗方案的研究。该试验对帕木单抗和Bev分别联合FOLFIRI方案用于KRAS外显子2野生型mCRC二线治疗的疗效进行了比较。首要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、客观反应率（ORR）和安全性。结果显示，帕木单抗组和Bev组的中位OS时间分别为16.2个月和13.4个月，差异无统计学意义（P=0.）；两组中位PFS时间分别为6.0个月和5.9个月；ORR分别为46.2％和5.7%。研究还显示，对于循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到有KRAS、NRAS或BRAF任一突变的患者，帕木单抗组的OS显著劣于Bev组；而对于野生型患者，结果恰好相反。该试验在某种程度上表明，mCRC患者二线治疗的优化可能有赖于基因检测，寻找可靠的生物标志物有助于实现精准治疗。

3.3　维持治疗

Ⅲ期CAIRO3研究在6个周期XELOX+Bev方案诱导治疗后，采用卡培他滨＋Bev的维持治疗能够使患者获益。本届ASCO年会上，有学者报道了在CAIRO3研究中KRAS状态的预测价值。结果显示，与KRAS突变的患者相比，KRAS野生型患者的PFS和OS能够显著获益。该研究提示在KRAS野生型mCRC的一线治疗后，Bev联合氟尿嘧啶类药物可作为维持治疗的一种新模式。研究者透露该研究将进一步分析RAS、BRAF及错配修复状态的预测价值，结果令人期待。扩大KRAS基因检测范围以及结合BRAF及错配修复等基因状况有望筛选出抗VEGF和抗EGFR治疗的最适宜人群。

4　分子靶向治疗

分子靶向治疗是本届年会的热点内容，涉及靶向药物治疗策略的优化、最佳的维持治疗模式、疗效预测等。靶向药物主要包括Bev、西妥昔单抗、阿法替尼、帕木单抗、瑞戈非尼、索拉菲尼以及卡博替尼等。多项研究已经表明，mCRC靶向治疗需以不同个体肿瘤的基因分析检测为基础。对于KRAS基因突变型患者，一线选择Bev，进展后继续Bev联合二线化疗是较为理想的策略。而对于KRAS野生型mCRC患者，西妥昔单抗、帕木单抗等靶向药物可能使患者受益，但最优的靶向药物治疗顺序以及联合化疗方案的选择仍然有待进一步研究。另一方面，原发病灶位置也可能会预测最佳治疗选择。本届ASCO年会上，一项CALGB/SWOG85（Alliance）分析显示，对于KRAS野生型mCRC患者，原发于右半结肠者Bev治疗相比西妥昔单抗会带来更长的生存期（24.5个月比16.4个月）；相反，原发于左半结肠者接受西妥昔单抗治疗相比Bev会带来较长的OS时间（37.5个月比32.1个月）。而对于KRAS突变型mCRC患者，原发部位为右半结肠者占35%，左半结肠者占50%，尽管原发于左半结肠者比右半结肠者OS时间延长（30.3个月比23.1个月），但是差异并没有统计学意义。因此，影响靶向药物治疗选择以及OS的因素有多个，需综合考虑。

5　免疫治疗

CheckMate-试验是本届年会上的一大







































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