癌症论坛从左右半结肠癌的生物学差异谈
▲ 结肠癌和直肠癌的生物学行为差异一直受到人们的 1.左、右半结肠癌的流行病学差异:流行病学研究显示,在结直肠癌(colorectalcancer,CRC)高发人群中,约60%为左半结肠癌;而在低发人群中则以右半结肠癌为主。从低发地区迁移到高发地区人群的CRC发病率迅速达到移居地的水平,主要是远端结肠癌的患病率明显上升。右半结肠癌患者的腹泻、梗阻、出血等症状较少,确诊时的肿瘤分期更晚。右半结肠癌患者诊断时平均年龄比左半结肠癌患者大2岁。那么,是不是因为肿瘤分期晚而导致右半结肠癌患者的预后更差?多因素分析表明,并非是因为肿瘤分期影响了右半结肠癌患者的预后,而是左、右半结肠的特性影响了患者的预后。在美国佛罗里达州,一项对例CRC患者的研究结果显示,从盲肠到直肠,患者的发病年龄逐步降低,从中位年龄73.7岁到69.4岁,而且女性患者所占的比例也相应逐步降低,从55%到44%[3]。这种地域、年龄、性别对结肠原发肿瘤生长部位的影响说明,CRC的发生可能存在两个不同的机制,一个是利于近端肠癌、女性、年龄偏大、低发地区肿瘤的生成,另一个是利于远端肿瘤、年龄较轻、高发地区肿瘤的生成。
2.左、右半结肠癌生存差异的形成时间:从外观上看,右半结肠癌的肿瘤较大,呈外生性、息肉状向管腔生长,常导致患者贫血;左半结肠癌的肿瘤是侵润型、呈环绕管腔的紧缩性生长,常导致梗阻。那么,左、右半结肠癌患者的生存差异是在诊断时就已成定势,还是在转移后形成尚无定论。
日本学者对例Ⅰ~Ⅲ期结肠癌的分析表明,左、右半结肠癌患者的5年无病生存率总体相近(89.4%和88.6%),但Ⅰ期患者的差异有统计学意义(95.2%和%,P=0.);Ⅱ、Ⅲ期患者的差异无统计学意义(84.7%和79.4%,P=0.)[4]。Meguid等[5]对SEER数据库中—年诊断的例结肠癌进行了分析,结果显示,左半结肠癌患者的5、10、15年总生存率分别为59.7%、41.9%和29.5%,明显高于右半结肠癌的56.3%、37.8%和24.5%(P0.)。但是,因为生存受诸多因素影响,他们在对年龄、性别、种族、婚姻状态、左右半结肠、肿瘤分期、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结检查数目、诊断时的年份等多因素进行Cox回归分析,结果显示,肿瘤分期对患者死亡的影响最大(P=0.);诊断时患者每增加1岁,死亡风险提高3.6%;已婚者比未婚者的死亡风险降低21%(P0.)。同时还发现,在年之后,确诊时间每晚1年,患者的死亡风险降低1.3%(P0.)。但是,Ⅰ期左、右半结肠癌患者的生存时间无差异,Ⅱ期右半结肠癌患者的生存时间明显好于左半结肠癌患者(P0.)。Ⅲ、Ⅳ期左半结肠癌患者的生存时间明显好于右半结肠癌患者。但是,Benedix等[6]对德国多中心观察性研究的数据库进行了分析,结果显示,与左半结肠癌患者比较,右半结肠癌患者的死亡率会增加12%。由于这两个数据库的患者特征和肿瘤分期等差别较大,这些影响因素在统计分析过程中难以校正,所以很难得出肯定的结论。为了减少相关因素的干扰,年Weiss等[7]在Meguid等[5]研究的基础上,对SEER数据库中—年诊断的、享受政府医疗保险的、≥66岁的Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者进行了分析,结果显示,患者特征和肿瘤特征都是影响患者生存的因素,其中肿瘤分期是独立预测因素。在经过校正的人群和Ⅰ期患者中,左、右半结肠癌患者的死亡风险均无明显差异;Ⅱ期患者中,右半结肠癌患者的死亡风险低于左半结肠癌患者(P=0.);Ⅲ期患者中,右半结肠癌患者的死亡风险则明显升高(P0.)。澳大利亚Price等[8]对例转移性CRC的分析表明,左半结肠癌和直肠癌患者的中位生存时间明显长于右半结肠癌患者(20.3和9.6个月,P0.);行解救治疗的患者中,左半结肠癌和直肠癌患者的中位生存时间仍然明显长于右半结肠癌患者(29.4和18.2个月,P0.),但左半结肠癌和直肠癌患者之间的生存时间没有明显的差异。因此,他们认为,转移性左半结肠癌患者的预后明显好于右半结肠癌患者。同时,肝转移患者在转移灶切除后,左、右半结肠癌患者的中位生存时间无差异(6.2和6.2年),说明转移灶的存在决定了左、右半结肠癌患者预后的差别,而这种差异很可能是体现在药物治疗的疗效上。所以,左、右半结肠癌患者的预后可能是期别依赖性的,即Ⅰ期左、右半结肠癌患者预后相当,Ⅱ期右半结肠患者较好,Ⅲ、Ⅳ期右半结肠癌预后较差。
3.左、右半结肠癌差异的本质:Bufill是最早根据胚胎起源提出CRC差异的学者之一。右半结肠起源于胚胎的中肠,左半结肠起源于后肠,导致左、右半结肠的环境致癌物存在差异。他认为,左、右半结肠差异的本质是基因变异、微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)、CpG岛甲基化表型和染色体不稳定性(chromosomalinstability,CIN)存在差异,导致左、右半结肠癌的临床表现、病理特点和生物学特征不同。
在散发性结肠癌中,肿瘤位于左、右半结肠的患者K?ras突变无差别;右半结肠癌患者的MSI和BRAF突变多见,而左半结肠癌患者不到5%。MSI和BRAF突变与低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌有关,如Ⅳ期结肠癌中,肿瘤位于右半结肠的比例明显高于左半结肠癌。MSI不但与Ⅱ期患者根治术后的预后好有关,也与肝转移少有关,如Ⅳ期右半结肠癌患者中,肝转移明显较少,而腹膜转移则多见。BRAF突变的患者预后更差,与广泛转移、腹膜播散有关。Klingbiel等[9]认为,肿瘤分期越早,MSI阳性率越高。右半结肠癌中,20%~25%的Ⅱ期患者为MSI阳性,15%的Ⅲ期患者为MSI阳性,Ⅳ期患者的MSI阳性更少。多数散发性MSI阳性肿瘤是伴随着hMLH1基因的高度甲基化,并与所谓的CpG岛甲基化表型(CpGislandmethylatorphenotype,CIMP)阳性肿瘤密切相关,这类肿瘤具有多个CpG岛同时甲基化的特征。与远端结肠癌比较,近端肠癌的DNA高度甲基化率提高4~13倍。因此,根据CIMP、MSI、CIN等分子特征,CRC可以分为两个类型,一类是CIMP(+)和MSI(+)肿瘤,主要位于右半结肠;另一类是CIN肿瘤,主要位于左半结肠。化疗敏感的分子标志的筛选研究发现,MSI阳性患者对以氟尿嘧啶(5?Fu)为基础化疗的获益较大,由于几乎所有的MSI阳性肿瘤均来自近端结肠,所以右半结肠癌患者的化疗获益大于左半结肠癌患者。右半结肠癌的特征是:基因组更稳定,二倍体DNA,稳定的核型,c?myc调控正常,杂合缺失少、TP53突变50%、25%表现MSI、25%~40%表现CIMP[8]。右半结肠癌多见于年龄较大的女性患者,黏液腺癌(2.5倍)、HNPCC多见,5?Fu化疗获益更大。左半结肠癌的特征是:非整倍体DNA多见,杂合缺失多,TP53突变50%,2%~3%表现MSI,3%~10%表现CIMP。左半结肠癌多见于年龄轻的男性患者,黏液腺癌少见,5?Fu化疗获益有限。
4.术后辅助化疗对左、右半结肠癌患者预后的影响:Meguid等[5]报道,右半结肠癌对Ⅱ~Ⅳ期患者预后的影响逐步递增。其中Ⅱ期右半结肠癌患者的预后好于左半结肠癌患者,Ⅲ期左、右半结肠癌患者的预后相当,但Ⅳ期则相反。原发灶姑息性切除后,右半结肠癌患者的预后明显差于左半结肠癌患者;但行R0切除或不切除时,则左、右半结肠患者的预后无差异。为何原发灶切除的多少会影响左、右半结肠癌患者的预后?原因可能是R0切除后消除了左、右半结肠生物学行为的差异。姑息性切除患者的分期晚于R0切除患者,原发灶姑息性切除后,残
留病灶保留了这种差异的特性。对于不可切除的患者,因为原发灶和转移灶同时存在,其危害程度稀释了左、右半结肠生物学差异对预后的影响。而对于结肠癌肝转移患者,如果仅行转移灶切除,左、右半结肠癌患者的5年生存率分别为73.6%和58.3%(P=0.39);行肝转移灶切除±化疗,则左、右半结肠癌患者的中位生存时间均为6.2年(P=0.32)。接受化疗±转移灶切除者,左、右半结肠癌的中位生存时间分别是29.4和18.2个月(P0.);单纯化疗的左、右半结肠癌患者的中位生存时间分别为15.3和10.7个月(P0.)[8]。无论是单纯手术、还是手术联合化疗,左、右半结肠癌患者在肝转移灶切除后的生存时间差异无统计学意义,说明转移灶的切除似乎减少了左、右半结肠癌之间的差异。两个前瞻性的临床研究表明,Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者在FOLFOX方案辅助治疗失败后的生存时间短于单用5?Fu治疗失败后的患者。在MOSAIC研究中,FOLFOX组患者从辅助治疗失败到死亡的时间为21个月,5?Fu组为24个月。以往把这种差异归结为FOLFOX方案辅助治疗失败后,再次应用该方案的有效率更低,可使用的方案少,所以生存时间较短。现在有另一种解释,即FOLFOX方案耐药的肿瘤细胞特性与5?Fu耐药的肿瘤细胞不同。有研究显示,奥沙利铂耐药细胞株出现上皮向间质转化的特性,具有更强的侵袭和转移能力,在FOLFOX方案辅助治疗失败后,这些肿瘤细胞导致复发率升高。Andreou等[10]认为,异时性肝转移灶的行为与原发灶术后是否接受辅助化疗以及是接受FOLFOX方案还是5?Fu治疗有很大的关系。原发灶根治术后曾接受FOLFOX方案辅助化疗患者的预后比仅接受5?Fu辅助化疗或不接受辅助化疗患者更差,其中3年无病生存率依次为14%、38%和45%(P0.0),3年生存率依次为58%、70%和84%(P=0.)。在未使用奥沙利铂之前,肝转移患者的3年无病生存率和3年生存率分别在46%~62%和64%~75%之间;使用奥沙利铂后,Ⅲ期患者在出现肝转移后的自然病程有所缩短。研究显示,CRC根治术后,与单纯5?Fu辅助化疗比较,FOLFOX方案辅助化疗能阻止或延迟更多患者的异时性肝转移,但一旦出现转移,则导致转移灶更高的基因突变,这些转移灶一般是由对奥沙利铂耐药、行为更加恶性的克隆组成,导致即使在异时性肝转移灶切除之后,患者的生存时间和无病生存时间更差。进一步分析发现,例患者中,不同方案辅助化疗后发生体细胞基因突变的比例不同(其中FOLFOX方案为57%,5?Fu为29%,未化疗为32%,P=0.)。突变包括K?ras、BRAF、N?ras、CTNNB1、FBWX7和PIK3CA,其中K?ras突变为主要原因(P=0.)。EPOC研究入组例初始可切除的肝转移CRC,结果显示,与单纯手术切除患者比较,围手术期接受FOLFOX4方案化疗患者的无进展生存率提高了8.1%(P=0.)。对于能够手术切除的例肝转移患者,与术后不化疗比较,FOLFOX4方案可提高无进展生存率(P=0.)。在此基础上,NEWEPOC研究在可切除肝转移K?ras野生型CRC患者中,比较了接受化疗和化疗联合西妥昔单抗治疗的无进展生存情况,结果显示,化疗联合西妥昔组的无进展生存时间明显短于单纯化疗组(14.1和20.5个月,P=0.)[11]。该研究受到诸多质疑,但是一个可能的影响因素是术后辅助化疗方案对西妥昔单抗疗效的影响。
5.左、右半结肠癌对靶向药物敏感性的差异:既然左、右半结肠癌的基因突变不同,那么是否对靶向药物的疗效会产生影响呢?CO?17试验是早在无ras证据的时候开展的一项Ⅲ期临床研究,证明了西妥昔单抗三线治疗转移性CRC的效果。此研究后续的分层分析证明,与安慰剂比较,西妥昔单抗显著延长左半结肠癌患者的无进展生存时间(5.8和1.8个月,P≤0.),但不能延长右半结肠患者的无进展生存时间(1.9和1.9个月,P=0.26)。这是因为左、右半结肠癌的ras突变率不同导致的吗?AIOKRK?研究调查了西妥昔单抗联合伊立替康+卡培他滨、或联合奥沙利铂+卡培他滨一线治疗转移性CRC的效果。对左、右半结肠的分层分析表明,即使在K?ras野生型患者中,左半结肠癌患者的生存时间明显长于右半结肠癌患者(P=0.)[12]。说明西妥昔单抗治疗左、右半结肠癌的疗效差异存在其他的影响因素。
左、右半结肠癌除了在基因变异和表观遗传上存在差异之外,不同部位的结肠癌表达血管上皮生长因子A(vascularendothelialgrowthfactor?A,VEGF?A)的水平也存在差异。远端结肠和直肠癌的VEGF?A表达水平高于近端结肠癌。Bendardaf等[13]的研究显示,在CAPEOX+贝伐珠单抗治疗的患者中,与盲肠和升结肠癌比较,乙状结肠和直肠癌的中位无进展生存时间(9.3和7.2个月)和生存时间(23.5和13.0个月)显著延长。这是因为左半结肠和直肠癌属于VEGF依赖型肿瘤,贝伐珠单抗的作用靶点VEGF?A表达较高,所以贝伐珠单抗的靶向性更强。早在AVF7g研究的亚组分析中,与单纯IFL方案化疗比较,IFL方案联合贝伐珠单抗治疗直肠癌的生存时间获益更大(24.2和14.9个月,HR为0.47),而在结肠癌中的获益较小(19.5和15.7个月,HR=0.74)。
总之,由于左、右半结肠的胚胎起源不同,环境致癌物不同,导致左、右半结肠的生物学特性(如MSI、CpG岛甲基化、BRAF等基因的变异频率)不同。这些基因表达和突变的差异,影响了化疗和分子靶向药物的效果,导致左、右半结肠癌患者的预后不同。最近的研究发现,从直肠到升结肠癌的MSI阳性、CpG岛甲基化和BRAF突变都呈明显的线性升高,说明CRC的分子病理变化是一个连续、渐进的改变,需要对全结直肠以及相应部位的肿瘤进行更加精细的分子分型,才能明确肿瘤的原发部位与治疗效果和患者预后的关系。
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