秦叔逵教授做有中国特色的临床研究阿
年2月16日，美国《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol，JCO）在线全文发表了中国自主研发的甲磺酸阿帕替尼针对化疗后复发的晚期胃癌及食管-胃结合部腺癌患者治疗的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究结果，JCO编辑部还专门配发同期述评，指出阿帕替尼能够显著延长标准化疗失败后晚期胃癌患者的生存期,且安全性和耐受性较好。文章发表后，本报记者对该研究的通讯作者和共同第一作者秦叔逵教授，进行了采访，在此，我们将与您分享秦教授对阿帕替尼的研究历程、未来的发展的深度解读和点评。
阿帕替尼Ⅲ期临床研究结果刊登于JCO
做有中国特色的临床研究
医院全军肿瘤中心秦叔逵教授
□《中国医学论坛报》记者贾春实
秦叔逵教授
有关研究背景
临床前研究
阿帕替尼是一种我国学者研发的具有自主知识产权的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），分子式为C25H27N5O4S，分子量仅.58。年起，阿帕替尼的一系列临床前研究便开始进行了，研究发现其高度选择性地竞争结合肿瘤细胞上血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的ATP结合位点，对VEGFR2抑制活性较VEGFR1强35倍，也是舒尼替尼的9倍、帕唑帕尼的15倍和索拉非尼的45倍，因此能够阻断VEGFR2的下游信号转导，从而具有强效的抗肿瘤血管生成作用；动物实验表明其在药效靶器官（肝、肠、胃和肺）中分布较高，药物代谢动力学和药理毒理学优势明显，值得进行临床研究。年，恒瑞公司孙飘扬董事长专程来南京找我，希望能帮助开展临床试验，在仔细了解临床前研究数据后，我感到该新药可能很有前途，便介绍和推荐李进教授与我共同牵头组织有关临床研究。
Ⅰ期临床研究
阿帕替尼的Ⅰ期临床研究是在医院，由李进教授亲自组织进行的，共入组10种常见的晚期肿瘤68例，主要是考察人体药代动力学、药效学和安全性研究数据，为后续的临床研究制定给药方案提供依据。研究表明阿帕替尼的剂量限制性毒性剂量（DLT）为mg，主要表现高血压和手足皮肤反应；最大耐受剂量（MTD）为mg，对胃肠道肿瘤、肺癌，肠道肿瘤甚至胃肠间质瘤都具有较好的疗效，且毒性较小安全性较好；其中，12例胃癌的客观缓解率（ORR）为18.1%，疾病控制率（DCR）为63.6%；苗头十分可喜。
Ⅱ期临床研究
阿帕替尼治疗胃癌的Ⅱa期研究，也是李进教授所在的医院进行的单中心临床研究。Ⅱa期又纳入了43例患者，即Ⅰ期和Ⅱa期共纳入了65例患者，总的结果是完全缓解率（CR）为1.54%，部分缓解率（PR）为12.31%，疾病稳定率（SD）达到66.15%，而DCR高达80%。Ⅰ期和Ⅱa期研究结果为后续的临床试验奠定了坚实的基础。
鉴于上述情况，恒瑞公司邀请李进教授、我本人和中山大学肿瘤防治中心的张力教授等人员参加会议，讨论下一步研究方向。会上我们建议：尽管抗血管生成对于肿瘤属于“放之四海而皆准”的治疗方法，但是阿帕替尼的进一步研究如果全面铺开将耗费许多时间和精力，不利于快速研发和未来上市，应该“集中优势兵力，打歼灭战”，锁定在胃癌、肺癌和肝癌三种高发肿瘤上，特别是胃癌的试验宜作为重点先行。这一建议获得了恒瑞公司领导的首肯。
众所周知，胃癌是全球常见、高发的恶性肿瘤，而我国的胃癌发病率和死亡率都达到全球的一半，严重地威胁人民生命健康，亟需寻找有效的治疗手段和药物。对于晚期胃癌的治疗，国内外已有公认的一、二线化疗方案，包括铂类、紫杉类、氟尿嘧啶类和喜树碱类药物，对于改善患者症状和延长生存都具有较好的效果，但是在标准化疗失败和疾病进展后则无药可治，而许多患者的体质尚好，求生愿望强烈，迫切需要新的治疗策略和药物。另外，抗癌新药首先应用到这一类患者中，在获得确切疗效后再进行推广和研究前移，充分符合医学伦理学的要求。
于是，年，李进教授和我共同牵头进行了随机对照、双盲、全国多中心的Ⅱb期研究，主要是探索确定阿帕替尼用于标准化疗之后的已有转移的胃癌和食管-胃结合部腺癌患者的有效性、安全性和耐受性，并且探索更优的给药方法。研究要求受试者必须是经过紫杉类、铂类和氟尿嘧啶药物化疗之后，阿帕替尼作为三线或者以上的治疗。研究共纳入了例患者，随机分为3个组，安慰剂对照组、阿帕替尼mgqd组和阿帕替尼mgbid组。结果与对照组相比，阿帕替尼不仅具有一定的ORR（mgqd组为6.38%，在mgbid组为13%），还具有明显的生存获益，三组的中位总生存（mOS）期分别为2.50、4.83和4.27个月，中位无进展生存（mPFS）期分别为1.40、3.67和3.20个月；同时，患者的安全性和耐受性良好，即所有的研究指标都获得了预期的阳性结果。因此，该项研究结果在年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为墙报交流和摘要发言（posterdiscussion），并在同年9月份的JCO杂志上全文发表。
阿帕替尼上市及Ⅲ期临床研究的继续
鉴于以上研究成果和晚期胃癌标准化疗失败后无药可医，年恒瑞公司就向国家CFDA的药审中心（CDE）提出申请，是否可以采用Ⅰ期Ⅱa期和Ⅱb期，主要是Ⅱb期研究的数据和结果，提前有条件地批准药物上市，同时公司继续进行Ⅲ期临床试验确证。考虑到当时的法规限制，而国内、外都还没有治疗晚期胃癌的同类药物上市，包括大分子和小分子的抗血管生成剂；CDE没有同意恒瑞公司的申报，决定等Ⅲ期临床试验完成后根据情况决定。
Ⅲ期研究也是随机对照、双盲、全国多中心的临床试验，入排标准与Ⅱb期研究一致，共纳入例患者，随机分为2组，包括阿帕替尼mg组例，安慰剂对照组92例。结果Ⅲ期研究很好地重复出了Ⅱb期研究的结果，不但证实了阿帕替尼的客观有效和安全性好，同时能够给患者带来显著的生存获益。阿帕替尼组的疗效明显优于安慰剂对照组，ORR分别为2.84%和0.00，DCR分别为42.05%和8.79%（P＜0.）；mOS期明显延长（6.5个月对4.7个月；HR=0.，95%CI0.~0.，P＜0.），mPFS期明显延长（2.6个月对1.8个月；HR=0.，95%CI0.~0.，P＜0.）；同时，阿帕替尼治疗组患者的耐受性良好。由此，阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期研究荣获年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和国际胃肠癌大会（WCGC）的口头报告（oralpresentation）,并且入选当年的“BestofASCO”优秀论文，获得了国际、国内学术界的广泛北京白癜风哪家医院好白癜风的专科
- 上一篇文章： 普外泌尿外科甲状腺乳腺肛肠外科专业介绍
- 下一篇文章： 10月必看的重磅级研究Top10
