胃肠道非霍奇金B细胞淋巴瘤的研究进展

本文发表于《中华病理学杂志》年12月第43卷第12期-

胃肠道是结外淋巴瘤最常侵犯的部位，而最常见的淋巴瘤类型是非霍奇金B细胞淋巴瘤。研究证实，胃肠道非霍奇金B细胞淋巴瘤是一组异质性肿瘤，主要的组织学类型包括黏膜相关淋巴组织(MALT)结外边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma，BL)。这些肿瘤可发生于胃肠道的任何部位，但最常发生的部位是胃部，其次是小肠和结肠。在过去十年中，胃肠道非霍奇金B细胞淋巴瘤的发生率不断攀升，其经典的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗。本文主要从临床病理、诊断、治疗及预后，介绍一些最近关于胃肠道非霍奇金B细胞淋巴瘤的新观点。

一、MALT淋巴瘤

1．临床病理特征：MALT结外边缘区淋巴瘤是常发生于胃及十二指肠的非霍奇金B细胞淋巴瘤。在组织学上，MALT淋巴瘤病变主要由小淋巴细胞构成，这些细胞可表现单核细胞样或中心细胞样形态，常伴有残余的反应性生发中心存在。病变中存在的浆细胞分化程度表现不一，少数病例可表现弥漫性浆细胞分化，类似于浆细胞瘤。研究证实，不同部位发生的MALT淋巴瘤可表现不同的细胞遗传学特征。胃部MALT淋巴瘤最常见的遗传学异常包括t(11;18)(q21;q21)/BIRC3-MALT1、+3、+18和t(14;18)(q32;q21)/IgHV-MALT1，而t(1;14)(p22;q32)/BCL10-IgHV仅见于小肠病例。最近有研究证实原发性结肠MALT淋巴瘤也存在t(14；18)(q32；q21)/IgHV-MALTl，但是该异常仅见于少数病例，其临床意义以及与MALT淋巴瘤发生的关系尚待进一步研究证实。

2．诊断与鉴别诊断：研究证实胃肠MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌（HP）感染高度相关，常表现典型的慢性增生性病变。因此，病理医师常遭遇的挑战是慢性胃炎与MALT淋巴瘤的鉴别诊断。通常患者表现的淋巴瘤相关病变特征包括：深部组织淋巴样浸润、单核细胞样形态以及淋巴上皮病变。另外，胃肠道MALT淋巴瘤的鉴别诊断还包括其他非霍奇金B细胞淋巴瘤，其中最主要的是MCL，因为该肿瘤具有高度侵袭性。CD5和cyclinD1免疫组织化学标记常用于排除MCL的诊断，但CD5有时可呈阴性表达，而cyclinD1是最可靠和具特异性的免疫组织化学指标。FL和慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤也应考虑鉴别。在形态学方面，弥漫性FL可类似于MALT淋巴瘤，因为两者均可由表现中心细胞形态的细胞构成；而慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤可表现增殖中心，在免疫表型方面常呈CD5和CD23阳性表达。

3．治疗与预后：HP感染是MALT淋巴瘤的主要致病因素，而HP根除治疗则是其主要的治疗方法。然而，研究证实约有10%~20%的MALT淋巴瘤患者对HP根除治疗无反应，这些患者常存在染色体易位，提示可能存在其他未知的致病机制。目前建议HP根除后仍残留淋巴瘤组织学证据但内窥镜检查正常的患者应进行随访观察，对于HP治疗无效、HP感染阴性以及转化为DLBCL的患者应选择手术切除、放疗和／或化疗。有研究证实胃肠MALT淋巴瘤晚期患者可表现IgH重排、p53和ATM基因缺失，且这些患者生存期明显缩短，该结果提示，具有多种基因异常的患者预后较差。另外，有研究分析了99例发生于胃肠道的MALT淋巴瘤，证实发生于胃和小肠的MALT淋巴瘤在临床特征及预后方面并无差异，而血清乳酸脱氢酶水平是影响患者预后的独立因素。

二.FL

1．临床病理特征：发生于胃肠道的FL仅占胃肠淋巴瘤的1%~3%。FL可表现为系统性病变，或者病变仅存在于胃肠道。胃部之外，常见发生的部位是十二指肠和空肠，少数情况下也可侵犯回肠及结肠。年WHO造血淋巴系统肿瘤分类中定义了一种新的FL变异型，即原发性小肠FL。该肿瘤可典型表现为结节性或息肉样病变，或偶尔表现为斑片或斑块状病变。对十二指肠FL、结内FL以及MALT淋巴瘤的基因表达分析，显示十二指肠FL与MALT淋巴瘤具有一些共同特征，例如均表达CCL20和CCR6共表达阳性、CCL20和MAdCAM-1均表达增加等。

2．诊断与鉴别诊断：在临床实践中，区分胃肠道部位的淋巴瘤与反应性病变显得非常重要。回盲部活检组织中常可见明显的淋巴细胞聚集，非常类似于FL，HE切片较难分析。通过免疫组织化学标记CD10、bcl-6相bcl-2有助于鉴别是否存在淋巴瘤，因为显著的淋巴细胞聚集虽可表现CD10和bcl-6阳性，但bcl-2呈阴性表达。原发性小肠淋巴瘤较为罕见且难以诊断，因为患者通常在最初阶段并无明显的症状，并且传统检查方法很难发现小肠病变。在小肠淋巴瘤诊断中，最常用的是内窥镜检查。研究认为胶囊内窥镜能够很好地观察侵犯胃肠道的淋巴瘤病变，但并非适用于所有的淋巴瘤类型。

3．治疗与预后：胃肠道FL是FL的罕见变异型，表现惰性的临床行为。目前认为原发性小肠FL患者预后良好，甚至无需治疗；并且即使存在其他部位病变，其预后仍然优于非胃肠道起源的FL。有趣的是，最近一项研究显示HP根除治疗对十二指肠FL患者同样具有良好的疗效。

三、MCL

1．临床病理特征：MCL常侵犯胃肠道，其临床常见的表现模式为淋巴瘤性息肉病。内窥镜下可见肠黏膜表面覆盖多个息肉，其他表现包括溃疡或浸润性病变。患者常表现腹痛和胃肠道出血等症状，也有罕见病例报道表现为大量腹水。在组织学上，MCL特征性表现为由角状小至中等大小淋巴细胞构成，常伴有混合性上皮样组织细胞及透明样变小血管。病变可表现不同的结构模式，包括套区增厚和弥漫性或结节状增生。免疫组织化学研究显示MCL肿瘤性B细胞可呈CD20、CD5和cyclinD1阳性，但少数病例可呈cyclinD1阴性。细胞遗传学和荧光原位杂交检测证实大多数MCL病例存在t(11；14)(q13；q32)。

2．诊断与鉴别诊断：鉴于MCL为高度侵袭性肿瘤，当临床表现为淋巴瘤样息肉病时，应进行cyclinD1免疫染色以排除MCL的诊断。另外，MCL可表现为更具侵袭性的形态变异类型，包括母细胞样型和多形性型。母细胞样型MCL细胞具有弥散分布的染色质，类似于髓细胞样或淋巴母细胞样，并且具有高核分裂指数；而多形性型MCL则更类似于DLBCL的形态表现。

3．治疗与预后：大多数患者表现侵袭性病变且预后生存期较短，也有10%~15%的病例表现为惰性临床行为。另外，也有报道原位MCL的病例，可表现正常外观的套区但cyclinD1呈阳性表达，然而其临床意义并不明确。原位病例可在淋巴结活检组织中偶尔发现，具有惰性的病变过程，但是需要进一步研究及更长时间的随访评价其真正的病情进展风险。一项大型研究分析证实原发于胃肠道的MCL较少表现进展期病变和B症状，并且其预后明显优于原发于淋巴结的病例。该研究认为MCL原发部位是影响预后的重要因素。SOX11是转录因子SOX成员之一，可在绝大多数MCL中表达，有助于鉴别cyclinD1阴性的经典型及母细胞样型MCL。然而，目前关于SOX11与MCL临床预后的研究结果存在争议。

四、DLBCL

1．临床病理特征：DLBCL是胃肠道淋巴瘤的常见类型，可涉及任何部位，但常发生于胃及大部分小肠部位。有研究分析了52例原发性结直肠非霍奇金淋巴瘤，证实其中DLBCL

占到64.4%，而回盲部是其最常侵犯的部位(48.1%)。另外，一项大型研究调查发现9%的淋巴瘤侵犯胃肠道的患者发生肠穿孔，其中DLBCL是与肠穿孔最密切相关的淋巴瘤类型。在组织学上，DLBCL特征性表现为具有多形性及不同分裂活性的大细胞呈片状分布。除了全B细胞标志物如CD19、CD20和CD79a典型呈阳性表达外，DLBCL的免疫表型具有多样性。CD5可罕见表达阳性，CD10则表现不一。根据基因表达谱可将DLBCL分为两类：活化性B细胞(ABC)型和生发中心(GCB)型。然而，进一步研究证实该方法并不能完全区分DLBCL亚型。最近研究试图将免疫组织化学结果与基因表达分型相结合，对DLBCL进行分类。研究认为Hans、Choi和Tally分类均适用于DLBCL分型，但其分组与预后不相关，需要进一步研究了解DLBCL免疫分型与预后的关系。

2．诊断与鉴别诊断：对于胃肠道DLBCL病例，如发现存在其他低级别淋巴瘤的组织学证据如MALT淋巴瘤或FL，应考虑排除是否为这些淋巴瘤发生转化。另外，DLBCL的鉴别诊断还应包括BL（特别是儿童病例）以及介于DLBCL和BL之间的未分类的B细胞淋巴瘤。

3．治疗与预后：原发性胃肠DLBCL是具有高度侵袭性和异质性的恶性肿瘤。有研究证实接受利妥昔单抗治疗的DLBCL病例可获得较高的完全缓解率(79.1%)和5年生存率(77.5%)，认为利妥昔单抗辅助化疗可改善患者预后。然而，有学者研究了66例接受手术切除的小肠DLBCL患者生存预后，认为患者接受手术切除后进行利妥昔单抗治疗或者CHOP方案（即环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗，对其生存预后并无影响。近期也有研究发现早期DLBCL可呈HP感染阳性，并且对HP根除治疗有效。另外，研究还证实原发于结外部位的DLBCL患者可表现不同的预后。与结内DLBCL相比，原发于胃肠道的DLBCL患者预后更差。有研究分析了46例胃肠道DLBCL患者的生存预后，证实肿瘤细胞表达bcl-6提示预后较好，而血清乳酸脱氢酶水平升高提示预后差。

五、BL

1．临床病理特征：BL是最常发生于儿童及青少年的非霍奇金B细胞淋巴瘤，但研究证实至少有30%的BL患者年龄可超过60岁。患者典型表现为回肠末端肿块。在组织学上，BL特征性表现为中等大小的细胞呈片状分布并伴有明显核仁。这些细胞具有一致性外观，并可见大量的核分裂象及混合存在的可染小体巨噬细胞，提示细胞具有高增殖率。BL免疫表型包括CD10和CD20阳性，bcl-2呈阴性，母细胞标志物如末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)和CD34也呈阴性。采用Ki-67免疫组织化学标记的增殖指数接近%。MYC易位是BL的特征性遗传学异常表现。MYC蛋白高表达可作为存在MYC易位的提示线索。

2．诊断与鉴别诊断：研究证实，miRNA是涉及造血淋巴系统肿瘤发生的一个重要因素。有研究分析比较了BL和反应性淋巴组织增生标本的miRNA表达谱，证实miR-在BL患者中的表达明显下降，提示其可作为诊断BL的一个潜在标志物。BL的鉴别诊断包括B淋巴母细胞性淋巴瘤，后者也可典型表现为“星空”样形态，但其母细胞标志物TdT和/或CD34呈阳性表达。另外，还需进行鉴别的包括表现高增殖指数的DLBCL以及年WHO分类提出的新病种BCL-U。BCL-U病例典型发生于成人，年龄至少达60岁。该病变具有介于DLBCL与BL之间的表现特征。它们可表现复杂的核型，伴有MYC重排和bcl-6重排和/或bcl-2/IgH易位。在免疫表型方面，伴有bcl-2/IgH易位及MYC重排的BCL-U可呈CD10阳性表达，其增殖指数表现不一，但其形态表现常不类似于BL。

3．治疗与预后：BL是一种具有高侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，但如果诊断正确且治疗及时，仍具有治愈的潜在可能性。在儿童BL中，采用周期短、强度高的化疗方案可获得较好的生存预后，但成人效果较差。一项回顾性调查显示，采用利妥昔单抗辅助化疗治疗可显著延长BL患者的生存时间。另外，还有研究采用NADPH氧化酶抑制剂治疗实验性BL移植瘤动物模型，证实该药物可明显抑制肿瘤增殖，提示具有治疗BL的应用前景。

研究证实KLF4(Kruppel-likefactor4)可表达于多种组织，并且在造血淋巴系绕肿瘤发病机制中起到一定作用。有研究分析了KLF4在73例儿童非霍奇金淋巴瘤中的表达，证实KLF4在BL病例中呈高表达且与预后差相关，提示KLF4可作为判断BL患者生存预后的潜在标志物。另一项大型研究分析了至年期间例BL患者，证实年龄较大和进展期病变是预后差的相关因素。

本文编辑：常秀青

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