BMJ子刊伊马替尼靶向治疗可能在胃肠道间

近期，《英国医学杂志》子刊《FrontlineGastroenterology》在线发表了一篇关于胃肠道间质瘤的研究文章。

文章指出，胃肠道间质瘤是胃肠道的罕见间质瘤，占胃肠道肿瘤的0.1-3%。绝大多数胃肠道间质瘤（60-70%）发生在胃，20-30%起源于小肠，其余5-10%发生在胃肠道的其他部位（食道、结肠、直肠，网膜和腹膜）胃肠道间质瘤通常对男性和女性的影响相同，在第六个十年发病率最高。除非与神经纤维瘤病（特别是神经纤维瘤病1）或卡尼三联症（胃基质瘤、肾上腺外副神经节瘤和肺脊索瘤）有关，否则很少发生在儿童或年轻人中。

胃肠道间质瘤的临床表现多种多样。症状是相对非特异性的，取决于病变的大小和器官受累程度。许多胃肠道间质瘤肿瘤很小（2cm），无症状，大约三分之一是在内镜、影像学或外科评估中偶然发现的。胃胃肠道间质瘤通常表现为隐约的腹痛、消化不良和呕吐。较不常见的是，他们可能会出现继发性并发症，如上消化道出血和穿孔。偶尔，病变可能有蒂，并可阻塞幽门或十二指肠。也有报告称，大肿块自发破裂进入胃腔。出现转移通常是不常见的。然而，转移部位可能包括肝、骨、肺、软组织或皮肤。

研究使用了年至年在第三次区域多学科会议上讨论的胃肠道间质瘤诊断患者名单来自区域肿瘤登记数据库。研究人员记录了患者的年龄、性别、临床症状、肿瘤部位、最大肿瘤直径、手术方式、手术切除范围、局部复发或远处转移情况以及直到最后一次随访的临床结果。胃肠道间质瘤的诊断是基于相容的放射学或组织病理学外观。根据美国国立卫生研究院（NIH）共识和美国武装部队病理研究所（AFIP）的危险分层标准对肿瘤的形态学特征进行评估，后者根据肿瘤大小、有丝分裂活性和肿瘤部位将胃肠道间质瘤分为危险类别。在常规检查有标本的地方进行免疫组化分析。

研究结果显示，年6月至年12月，42名患者被诊断为胃肠道间质瘤。这些患者的中位年龄为68岁（34-91岁）。42例患者中，女性24例（57.1%）。肿瘤最常见的原发部位是胃（36例，85.7%），其次是小肠（5例，11.9%），其中1例位于食管。肿瘤大小从1.0到12.7cm不等。原发肿瘤的平均大小为5.46cm。偶发肿瘤9例（21.4%）。8例（19.0%）同时诊断为肿瘤，包括结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胸腺瘤、淋巴瘤和类癌。2例（4.8%）在诊断时有多原发，19例（45.2%）有转移，7例有局部转移，12例有远处转移。9例（21.4%）肝转移最常见。共有32/42（76.2%）的患者有可用的组织病理学检查。肿瘤形态以梭形为主（53.1%），上皮样为主（28.1%），混合型占15.6%。免疫组化结果：CD阳性90.6%，CD34阳性75.0%，平滑肌抗体阳性15.6%，S-阳性3.1%，结蛋白无阳性。检测18例DOG1标志物，阳性率%。有丝分裂指数在23/32（71.8%）进行了取样或切除的患者中可用。根据原发肿瘤的大小和有丝分裂指数，根据NIH风险分类，2例（8.0%）、7例（28.0%）、4例（16.0%）和12例（48.0%）患者分别被分为极低、低、中、高风险组。2例肿瘤大小10cm的患者根据该模型以未知的有丝分裂率被归类为高风险。同样，根据AFIP风险分类模型，2（8.7%）、5（21.7%）、4（17.4%）、4（17.4%）和8（34.8%）分别被分为无风险、极低风险、低风险、中等风险和高风险。共有23/42（54.8%）患者接受手术切除，术后5/23（21.7%）患者接受伊马替尼辅助治疗。42例（33.3%）患者以伊马替尼为主治疗。在两个病人中，前期伊马替尼将肿瘤从不能切除转为可切除。到目前为止，42例患者中有4例（9.5%）死亡。一位患者已经接受了潜在子宫内膜癌的化疗。两名患者接受姑息性化疗，其中一名患者接受姑息性放疗以缓解骨转移症状。剩下的病人被认为太虚弱，无法接受治疗，选择了保守治疗。复发发生在4例（9.5%）患者中，其中2例接受了广泛的外科手术切除，根据目前的风险分类模型，被归类为低进展风险。一名患者接受手术和伊马替尼辅助治疗，一名患者自行停止伊马替尼治疗。

胃肠道间质瘤在原发性肿瘤切除后表现出高度的变异性。由于局部复发和转移可能在手术后多年发生，患者需要长期随访。这些肿瘤主要通过血液途径扩散到肝脏和腹膜。淋巴结受累是非常罕见的，因此，淋巴结切除并不是常规的指征，大约50%的有潜在治愈手术的患者出现局部复发或转移。原发性胃肠道间质瘤患者的中位疾病特异性生存期约为5年。内镜下切除小的黏膜下肿瘤现在可以使用内镜下黏膜下剥离术，但这在西方国家。

在伊马替尼出现之前，手术切除是唯一可行的治疗方案，因为胃肠道间质瘤对标准的放化疗方案有很高的抵抗力。完全切除术后5年生存率为35-80%，不可切除疾病患者的中位生存期为10-20个月。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的引入显著改善了治疗效果。临床试验表明，肿瘤大小的显著减少使得最初不能手术切除的肿瘤可以切除，正如我们研究中的少数患者所证明的那样。一期和二期试验已证明部分缓解，79%的患者肿瘤负担至少减轻50%，28%的患者病情稳定，13%的患者病情进展，1年后总生存率为88%，伊马替尼被批准用于晚期疾病的治疗，并被推荐作为辅助治疗，用于KIT（CD-）阳性胃肠道间质瘤术后复发风险高的成人，最长3年，根据Miettinen标准定义。这也是年11月发布的国家健康与保健卓越研究所（NICE）技术评估指南（TA）的建议。口服耐受性好，副作用小，如皮疹、恶心、腹泻、肌肉痉挛、眶周和周围水肿。骨髓抑制很少见。根据斯堪的纳维亚肉瘤组的研究结果，最近的NICE指南和国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐伊马替尼辅助治疗的持续时间长达3年，与12个月伊马替尼治疗相比，无复发生存率和总生存率均有改善（图1）标准推荐剂量为每日毫克，晚期胃肠道间质瘤中存在特异性外显子9试剂盒突变，表明伊马替尼的较高剂量（每日毫克）有益。

苏尼替尼被批准作为伊马替尼耐药或罕见不耐受病例的二线治疗。苏尼替尼治疗进展的患者可给予第三种药物雷戈拉非尼，一项前瞻性安慰剂对照随机试验显示，雷戈拉非尼在每4周周期的3周内每天毫克的剂量，能够显著延长无进展生存期。虽然它有美国食品和药物管理局和欧盟批准作为胃肠道间质瘤的第三线疗法，但它在英国只能通过癌症药物资助申请获得。胃肠道间质瘤切除术后的指导方针尚未明确。根据已发表的NCCN实践指南，所有完全切除的胃肠道间质瘤应在临床上随访，前5年3-6个月进行间隔CT扫描，然后每年进行一次。对于伊马替尼治疗的患者，应在开始治疗后1-3个月内进行CT检查。如果CT表现不确定，应考虑使用FDG-PET。低风险患者可接受较少的监测。

在过去的十年里，我们对胃肠道间质瘤s的理解已经发生了改变，因为我们发现了分子致癌突变在这些肿瘤的发病机制中的中心作用，并认识到这些突变可以作为疾病的标志，彻底改变了我们对胃肠道间质瘤s的管理方法。胃或小肠粘膜下见壁内肿块时，应考虑胃肠道间质瘤的诊断。尽管胃肠道间质瘤可以从组织学上提出，但诊断必须通过免疫化学方法来确认，因为突变状态可能影响治疗反应。所有的胃肠道间质瘤都有攻击性行为的可能。突变状态、有丝分裂指数、肿瘤大小和位置是选择治疗策略和预后的最有用标准。这项研究强调，考虑到胃肠道间质瘤肿瘤的巨大异质性，需要进一步验证、标准化、风险分层和分期系统来评估和治疗胃肠道间质瘤肿瘤。

参考文献：

1.Gastrointestinalstromaltumours(GISTs):aninsightintoclinicalpracticewithreviewofliterature

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