C对话第三期转移瘤不可切除的mCRC
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转移瘤不可切除的同时性转移性结直肠癌（mCRC）是指确诊结直肠癌的同时，患者已经伴发远处转移，而且转移瘤在技术上或肿瘤学上被认为不能切除。对于这部分患者，原发灶是否应该切除？
本期C对话，台湾医院的王照元教授抛出了这一颇具争议的话题，医院的陈功教授围绕该类患者的治疗历史、现状、争议点和未来研究方向给出了全面的阐释。
王照元理事长，副院长，教授大肠直肠外科医学会理事长医院副院长大肠直肠外科医学会理事长高雄医学大学临床医学研究所教授台湾外科医学会专科医师、台湾消化系外科医学会专科医师大肠直肠外科医学会专科医师、乳房外科医学会专科医师台湾临床肿瘤医学会专科医师国际消化系外科医学会会员、国际胃癌医学会会员台湾外科医学会会员、台湾消化系外科医学会会员、大肠直肠外科医学会会员发表论文篇，其中SCI收录篇担任多家知名国际期刊编辑，包含WorldJournalofGastroenterology,AsianJournalofSurgery,KaohsiungJournalofMedicalSciencesandOncologyLetters担任40余家知名国际期刊论文审查，例如AnnalsofSurgery,Gastroenterology,Oncology,AmericanCollegeofSurgeons,BMCCancer,ClinicalCancerResearch,ExpertReviewofMolecularDiagnostics,InternationalJournalofCancerandBritishJournalofCancer等等。持有十一项专利
陈功教授，主任医师，博士导师医院结直肠科副主任中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
CSCO青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
广东省胃肠外科学会委员
年人民网及健康时报举行的第三届国之名医
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
《NCCN直肠癌指南》中文版（人民卫生出版社出版）副主译，《中外胃肠外科杂志》编委；《癌症》等特约审稿专家；欧洲AnnalsofOncology杂志结直肠癌中文版编委；美国TheOncologist杂志中文版编委。
第一或通讯作者发表论文30余篇，SCI收录17篇，包括Discolonrectum,JCancerResClinOncol,AnnOncol中华医学杂志等
在考虑原发灶是否应该切除时，主要看原发灶是否伴有症状，主要指已经或即将出现的肠梗阻、不可控制的原发瘤出血、原发瘤穿孔、腹膜炎等，这些症状会影响到后续的化疗、患者的生活质量乃至生存，当伴有这些症状时一般要求先行切除原发灶，维持消化道通畅，再来考虑全身化疗。对于此，目前大概没有争议。在单纯5-FU治疗时代，由于没有更多有效治疗，临床的处理策略就是基本都切除原发灶，后来随着伊立替康、奥沙利铂甚至靶向药物的出现，大大提高了全身化疗的有效率，业界开始来思考切除原发瘤的价值及必要性。目前全球的主要指南（如NCCN[1]和ESMO[2]指南）均推荐除非有症状，否则不常规推荐切除。最近，又有一些资料表明，切除原发灶，可能会让患者获益。这整个的变化过程，反映了业界对疾病本质的认识的不断变化、越来越多有效治疗药物及手段出现以及mCRC患者总生存（OS）越来越长的基本过程。
而对于初诊时肠道原发瘤不伴有明显症状，暂时不会影响到后续化疗，该类患者是否应该切除原发灶，目前全球主流的治疗指南均不推荐切除原发瘤，而推荐应该直接全身化疗，直到出现症状或者转移瘤也有机会获得手术切除时才再考虑切除原发瘤。但其实在临床上，目前则存在很大的争议，理由如下。
认为原发瘤应该切除的优点：可以防止穿孔、梗阻、出血等并发症发生，为化疗创造条件；尤其是在现有全身治疗疗效整体提高，患者生存时间越来越长的情况下，患者原发瘤在整个病程中出现上述并发症的风险也随之增加了。化疗过程中一旦出现需要手术干预的原发瘤相关症状，往往需要急诊手术，而此时由于化疗对全身情况、骨髓功能、机体免疫力等的影响，急诊手术并发症和死亡率都会增高；原发瘤切除后，肿瘤负荷减少，可能增加残余肿瘤对后续全身化疗等治疗的应答，带来额外的生存获益；原发瘤切除后会对患者的心理产生正面的影响，增强治疗的信心。
认为不应该切除原发瘤的观点：手术会延迟全身治疗（化疗）的开始，手术本身对身体状况的打击，导致肿瘤可能快速进展；手术本身也会带来并发症，影响后续全身治疗的开始，甚至增加新的并发症；手术创伤对患者心理的负面影响；越来越有效的全身化疗，通过增加肿瘤对治疗的应答，会降低原发瘤出现相关并发症的危险，从而使得多数的手术变得没有意义；原发瘤切除对患者长期生存的意义未明。
由上可见，对于初诊时转移瘤不可切除、原发瘤没有明显症状的晚期结直肠癌，原发瘤是否应该切除的争论焦点在于两点：原发瘤的存在是否会增加后续治疗中出现肠道相关并发症的风险？原发瘤的切除能否带来额外的生存获益？
美国NSABPC-10试验[3]探讨了转移瘤不可切除、原发瘤无症状的mCRC，接受mFOLFOX6（5-FU/LV/奥沙利铂）+贝伐珠单抗做为全身治疗，观察整个过程中出现的需要外科干预的原发瘤相关并发症或因原发瘤导致的死亡（主要终点事件），结果发现86例患者中，仅有12例（14%）出现主要终点事件，低于试验预设的可接受发生率的上限25%。而63例（73.3%）则至死亡或随访结束时也没有出现原发瘤相关的症状。试验认为mFOLFOX6+贝伐珠单抗化疗后并不增加原发瘤相关的梗阻、穿孔、出血或死亡，不必事先切除原发瘤。
众所周知，含贝伐珠单抗的化疗，会增加肿瘤穿孔、出血的风险，而NSABPC-10则证实即使被认为风险更大的这样一种化疗方案，也不会明显增加局部并发症的风险，是安全的。
类似的，来自美国纽约MSKCC[4]和FoxChase癌症中心[5]的资料也表明，后续化疗中需要手术干预的肠道并发症的发生率分别为7%和9.8%；英国伦敦RoyalMarsden医院的研究[6]则发现原发瘤切除和不切除两组患者在化疗中出现肠道并发症的机会均为13%，不切除原发瘤并不会增加后续化疗中出现肠道并发症的风险。
在一项荟萃分析中[7]，作者分析了~年间发表的7项研究，纳入共例原发瘤无症状、转移瘤不可切除的mCRC患者，分析初始手术切除原发瘤然后全身化疗，以及直接全身化疗两种治疗模式，主要观察指标是各种模式下的并发症发生率。结果显示，直接化疗组，与原发瘤相关的最主要并发症是肠梗阻，总体发生率13.9%（95%CI9.6%~18.8%），肠梗阻更常发生于左半结肠和直肠部位的原发肿瘤，与右半结肠部位相比，梗阻发生率分别为21%比12%。而原发瘤相关出血发生率3.0%（95%CI0.95%~6.0%），全都通过输血治疗而无需手术干预。该荟萃分析所纳入的研究中化疗过程中未见穿孔、腹膜炎、瘘道等并发症报道。
总之，目前越来越多的证据认为，原发瘤的存在并不增加后续化疗中出现肠道并发症的风险，原发瘤发生需要外科干预并发症的总体风险一般在15%以下，全身化疗作为初始治疗是安全的，尚不值得为此推荐此类患者常规预先切除原发瘤。
由于缺乏专门针对此问题的前瞻性随机对照试验，目前所发表的均为回顾性资料，表1所列为较大宗病例回顾分析结果，可见，多数的研究结果提示原发瘤切除在一定程度上带来了生存获益，但这些均为回顾性分析，而且，没有交代决定手术切除或不切除的主要原因、患者的一般状况等，病例选择存在较大偏倚，这本身就会影响患者的预后；另外一个问题是，在表1中几乎所有原发瘤没有切除的患者，中位生存在5~14个月，远低于目前mCRC患者接受标准全身化疗后的18~20个月的中位生存[16,17]，提示没有接受原发瘤切除的这组患者整体预后不良，生存差异很可能本身就是因为病例选择的偏倚所导致。而近来发表的两项系统分析[7,18]，在将所有历史发表文献进行荟萃分析以后，发现与全身治疗相比，原发瘤切除带来的生存获益是有限的，而且，资料不一致。
表1.mCRC原发瘤切除对预后的影响
而在ASCO年会口头汇报的一项法国研究结果[19]，再次将业界
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