王维虎教授肝转移瘤治疗新策略SBRT
前言
肝脏是消化系统等恶性肿瘤的好发转移部位。随着放疗新技术，例如调强放疗（IMRT）、影像引导放疗（IGRT）等的应用，肝脏转移瘤的放疗尤其是体部立体定向放疗（SBRT）的安全性及有效性得到了充分保证，从而使SBRT逐渐成为肝转移瘤治疗最重要的手段之一。本文特医院王维虎教授简述结直肠癌肝转移瘤SBRT治疗进展、非结直肠癌来源肝转移瘤SBRT的应用、肝转移瘤SBRT与免疫治疗的协同效应。
结直肠癌肝转移SBRT治疗进展
1
疗效及不良反应
研究一：早在年，海德堡大学研究者已经尝试肝转移瘤的SBRT治疗。该I/II期研究纳入37例患者，共计60个肝脏病灶，其中55个为肝脏转移灶（30个来自结直肠癌）。研究者将单次剂量从14Gy逐渐提高到26Gy，未发现严重治疗相关毒性。总体而言，18个月的局部控制率（LCR）为67%，其中20～26Gy照射组的LCR明显更高，为81%。
研究二：年，Hoyer等报道了来自丹麦的I/II期临床研究成果，该研究入组64例结直肠转移患者，其中44例为肝转移。入组患者中DukesC期占70%。这44例肝转移患者，均为不适合手术或者射频消融（RFA）患者，其中21例患者SBRT前已行手术和（或）RFA等局部治疗。处方剂量为45Gy/3次，5～8天完成。基于病灶的2年LCR为79%，基于患者的2年LCR为64%。
研究三：年Scorsetti报道了来自意大利的II期临床研究结果，该研究入组61例肝转移患者，76个病灶，其中29例（47.5%）来自结直肠癌。处方剂量75Gy/3次/3天，其中14例患者因危及器官剂量限制导致放疗剂量下降（67.5Gy，6例；60Gy，4例；52.5Gy，4例）。中位随访时间为12个月，该研究2年LCR高达91%，且肿瘤直径＞3cm的肝转移瘤的LCR并不比≤3cm者差。
研究四：年Clerici汇报了来自意大利的回顾性研究数据，该研究纳入例肝转移瘤患者，共计个不可切除的肝转移病灶（例患者为结直肠来源、23例乳腺来源、13例妇科肿瘤来源）。采用75Gy/3次放疗，结果显示：1、3、5年LCR分别为92%、84%、84%，中位生存时间为21个月，1、3、5年总生存（OS）率分别为79%、27%、15%。在预后分析中，该研究认为，肝脏转移瘤直径是否＞3cm并不影响LCR，这可能与本研究放疗剂量较高有关。肝脏转移瘤SBRT治疗疗效与不良反应见表1。
表1肝脏转移瘤SBRT治疗疗效与不良反应
_研究一
研究二
研究三
研究四
转移瘤数目
≤3
1～6
1～3
1～3
转移瘤直径
≤6cm
≤6cm
≤6cm
≤6cm
局部控制率
18个月：81%
2年：79%
2年：91%
3年：84%
治疗毒性
无严重
毒性
肝功能衰竭1例；严重胃肠反应2例
3级胸壁疼痛1例
2度乏力38%，3度AST升高24%
2
治疗剂量
有研究对结直肠癌来源肝转移瘤的SBRT治疗剂量进行探索。年，Chang等推荐肝转移瘤SBRT剂量≥48Gy/3次。年，Joo等报道了不同处方剂量下的LCR，生物等效剂量（BED）≤80Gy、～Gy、≥Gy的2年LCR分别为52%、83%、89%。研究数据显示，高剂量SBRT治疗肝转移瘤的2年LCR通常高于90%。目前认为，结直肠癌来源的肝转移瘤SBRT剂量＞Gy的BED可以达到较满意的LCR。
SBRT是一种有效、安全、非侵入性治疗方式，在结直肠癌肝转移的治疗中扮演越来越重要的角色。
案例简介
分享1医院近期治疗的病例
患者男性，58岁，结肠癌伴肝脏多发转移，经过全身治疗、肝脏RFA后，肝脏S1段仍有肿瘤转移灶（图1A），癌胚抗原（CEA）持续升高。年3月就诊于我院放疗科行局部SBRT治疗，给予处方剂量60Gy/5次（图1B）。放疗后3个月评效，肿瘤消失（图1C）。
后肝脏S8段再次新发转移病灶行射频消融后残留（图1D），于年8月我科再次给予局部SBRT治疗，处方剂量60Gy/10次（图1E）。放疗后6个月评效，肿瘤强化不明确，未见明显活性（图1F），复查肿瘤标记物无异常，肝功能无异常。
图1结直肠癌肝转移SBRT实例
图1A：PET/CT显示肝脏S1段转移病灶（箭头所示）；
图1B：定位CT显示肿瘤靶区及剂量覆盖；
图1C：肝脏MRI显示放疗后3个月，肝脏S1段肿瘤消失。
图1D：MRI示肝脏S8段新发转移消融后残留灶（箭头所示）；
图1E：定位CT显示放疗射野、靶区及剂量覆盖；
图1F：肝脏MRI显示放疗后3个月，原肝脏S8段肿瘤强化不明确，未见明显活性。
非结直肠癌来源肝转移的SBRT应用
1
乳腺癌来源
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约25%～40%的乳腺癌会出现转移，其中约50%患者会出现肝转移。其中，孤立性肝转移发生率占2%～12%。
年、年，Milano等分别报道了2项前瞻性研究中的例不同组织来源的转移瘤SBRT治疗经验，其中32%的患者为乳腺癌来源，给予72%的病灶50Gy/10次，6年的LCR高达87%。
年，Scorsetti等汇报了乳腺癌伴有1～3个肝、肺转移病灶患者的SBRT治疗疗效，处方剂量的分割模式有48Gy/4次、56～75Gy/3次，1、2、3年LCR分别为98%、90%、90%。中位OS期48个月，1、2年OS率分别为93%、66%。
2
非小细胞肺癌（NSCLC）来源
年，Gomez等汇报了一项NSCLC寡转移SBRT治疗的多中心II期临床研究，入选标准为转移灶≤3枚，一线全身治疗后未进展者，按1:1随机分配至维持化疗/观察组、局部巩固治疗组（SBRT或手术）。研究共入组49例患者，25例分配至局部巩固治疗组，其中2例有肝转移接受SBRT治疗。结果显示，局部巩固治疗组、维持化疗组的中位无进展生存（PFS）期分别为11.9个月对3.9个月。
相似的，年Iyengar汇报了一项NSCLC寡转移SBRT治疗的单中心II期临床研究，入组29例NSCLC，转移灶≤5枚，一线化疗有效，给予维持治疗或维持治疗+转移灶SBRT治疗。共入组29例患者，14例入组SBRT组（采用33Gy/3次），其中2例伴有肝转移。结果显示，SBRT组PFS为9.7个月，而维持化疗组的PFS仅有3.5个月。上述研究显示，尽管在NSCLC中，肝转移往往不是首发转移部位，但是当肝脏作为寡转移累及部位时，肝转移灶SBRT治疗对局部控制及PFS均有明显获益。
3
肝转移瘤SBRT敏感性分析
年，Ahmed等利用10个基因检测形成放射敏感性指数（RSI）研究发现，以下来源的肝转移瘤SBRT敏感性依次递增：胃肠间质瘤、黑色素瘤、结直肠神经内分泌瘤、胰腺神经内分泌瘤、结直肠腺癌、乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌、肛管鳞癌、小肠神经内分泌瘤。
尽管结直肠癌肝转移的放疗敏感性并非前列，但其肝转移SBRT应用最为广泛，说明结直肠癌易出现早期肝转移，因此作为寡转移的常见部位，SBRT治疗应用广泛。同时也说明，当肝脏作为寡转移累及的部位时，积极的局部治疗可能会使患者获益，特别是放疗敏感性更靠前的患者，如乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌、肛管鳞癌、小肠神经内分泌癌。
该研究提示，不同原发灶及组织类型来源的肝转移可能影响SBRT处方剂量大小的选择。目前非结直肠来源的肝转移SBRT研究资料较少，笔者建议，对预后较好的非结直肠来源的肝脏转移瘤应积极开展SBRT治疗临床研究。
肝转移瘤SBRT与免疫治疗的协同效应
有研究证实，放疗引起肿瘤细胞死亡过程中释放肿瘤相关抗原，使肿瘤转变为“原位肿瘤疫苗”，从而提高放疗照射野内外的促炎信号，从而改变肿瘤微环境。肿瘤间质以及肿瘤本身的改变激活人体固有免疫系统，从而激活肿瘤特异性T细胞，导致肿瘤进一步死亡。肿瘤远隔效应也是由免疫系统介导发生的。放疗除了导致照射野内肿瘤死亡，也可以引起照射野外肿瘤的死亡，称为远隔效应。远隔效应发生率较低，通常见于个案报道。但是，随着免疫治疗的兴起，放疗与免疫治疗联合是否会激发远隔效应，从而使二者产生协同效应呢？
1
SBRT联合免疫治疗疗效
放疗联合免疫治疗成为目前肿瘤治疗的研究热点。年，一项放疗联合伊匹木单抗治疗Ⅳ期恶性黑色素瘤的临床研究显示，伊匹木单抗4周期联合转移灶放射治疗，有效率达50%。
年，Tang等汇报了一项SBRT联合伊匹单抗治疗难治性肿瘤肝、肺转移的I期临床研究，该研究分为4个组，伊匹单抗治疗同时或者序贯应用SBRT（50Gy/4次）治疗肝或者肺转移瘤。临床获益定义为，照射野外免疫相关的部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）。该研究的临床获益率达23%。该研究还发现，肝转移SBRT似乎比肺转移SBRT更易激活全身免疫。
2
联合治疗的剂量、顺序及范围
为了使免疫治疗启动，最佳的放疗剂量、放疗安排、放疗范围是怎样的呢？给予结直肠癌小鼠模型的临床前研究、以及基于黑色素瘤的临床研究推荐，当联合抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗时，分次照射比单次照射更容易产生远隔效应。但是，较大范围、较长时间的照射，可能会导致免疫抑制状态，通过降低浸润效应T细胞的数量削弱免疫相关的细胞毒效应。因此，较少分次的大分割放疗可能是未来的选择。
放疗与免疫治疗的顺序仍在研究中，根据已知的肿瘤免疫及临床前研究结果，放疗早于免疫治疗，或者二者同步进行可能是较好的选择。
对于寡转移病变，SBRT的作用已经得到肯定，但是，对于多发转移性病变，放疗多个部位是否比放疗一个部位更有优势呢？特别是联合免疫治疗的情况下，放疗扮演的可能是“点火者”而不是“火”的角色。在寡转移、多发转移的治疗中，放疗与全身治疗所扮演的角色可能不同，放疗与免疫治疗的联合存在协同作用，但是如何将二者的协同作用发挥至最佳状态，有待进一步探索。
临床研究证实，肝脏SBRT在不可切除的结直肠癌肝转移瘤治疗中扮演越来越重要的角色。肝脏SBRT在其他部位来源的肝转移瘤的治疗中同样占有重要地位。在肿瘤免疫治疗时代，放疗与免疫治疗存在协同效应，但是放疗在寡转移、广泛转移肿瘤的免疫治疗中扮演的角色，以及放疗范围、剂量、分割模式、顺序等均有待进一步探讨。
作者
王洪智李丽娟盛雪晴朱向高王维虎（医院）；赵立（医院）
编辑
郝冉（中国医学论坛报）
专家简介
王维虎教授
医院放疗科主任博士后导师
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌专业委员会主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会副主任委员
北京医学会肿瘤放射治疗学分会副主任委员
北京医学会肿瘤放射治疗学分会肝癌放疗学组组长
主编《消化系统肿瘤放疗规范和靶区定义》
主编《头颈部肿瘤放疗规范和靶区定义》
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