术中门静脉化疗联合全身化疗用于期结肠
医院结直肠癌多学科团队
研究简介
医院许剑民教授团队研究发现，与mFOLFOX6方案[奥沙利铂＋四氢叶酸＋5-氟尿嘧啶（5-FU）]标准辅助化疗相比，术中门静脉化疗（5-FU＋奥沙利铂）联合术后mFOLFOX6方案辅助化疗可改善Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的3年无疾病生存（DFS）和3年无转移生存（MFS），降低远处转移发生率。论文近期在线发表于《外科学年鉴》（AnnSurg）杂志。
研究纳入例18~75岁、术前无严重的主要器官功能障碍且未经抗肿瘤治疗的Ⅱ/Ⅲ期结肠腺癌患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0或1分。其中，OCTREE组（试验组）例，对照组例。结果如下：研究者说——
医院常文举许剑民
CRC术后转移是影响疗效的重要因素
结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是人类最常见的恶性肿瘤之一，据统计年全球新发病例万，居恶性肿瘤发病的第3位；同年死亡人数达60.8万，提示CRC仍是人类健康的重大威胁；约有20%~25%的患者初诊即为伴有转移的转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）（Ⅳ期），而在接受根治性治疗的患者中，将有大约1/3的病例最终出现疾病转移、复发而发展为晚期。
肝脏是CRC血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是CRC治疗的重点和难点之一。15%~25%的CRC患者在确诊时即合并肝转移，而另有15%~25%的患者将在CRC原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶无法获得根治性切除。CRC肝转移也是CRC患者最主要的死亡原因，肝转移灶未经治疗的患者其中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率接近0，而肝转移灶能完全切除患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%~50%。此外，CRC肺转移、骨转移及脑转移等也有相当比例的发生。因此，如何预防CRC术后转移是提高患者术后疗效的关键所在。
近15年来，我们的研究团队在许剑民教授的带领下，一直致力于mCRC的预防和治疗。早在年，我们便开展了一项“术前肝动脉和区域动脉灌注化疗治疗Ⅱ/Ⅲ期CRC”的探索性研究，以期预防术后转移和复发的发生。结果表明，术前7天采用肝动脉和原发肿瘤区域动脉灌注氟尿嘧啶及奥沙利铂，联合术后12个周期的FOLFOX4方案化疗，可降低术后转移及复发的发生率，最终改善患者的DFS。（注：该研究于完成后发表在AnnSurg杂志，点击即可阅读原文。）鉴于该研究结果可能给患者带来的生存获益，随后我们与浙江大医院、上海交通大医院等多家单位联合开展了多中心的RCT研究。目前研究已经进入数据统计和分析阶段，初步结果符合预期。
探寻更优的转移预防策略
在肝动脉和区域动脉灌注化疗研究的基础上，我们致力于探索更加优化、创伤小、费用低、操作简便的转移预防策略。
尽管手术切除了肉眼可见的结直肠大体肿瘤，但仍有微小转移细胞团通过血液回流并沉积在相应脏器内，这是转移与复发的主要原因。基于以上生理与病理学依据，许教授提出通过门静脉区域化疗的方式，提高肝脏与血液内化疗药物浓度，以期杀灭术后残留脏器内的微转移灶。该策略具有以下优点：
①创伤小，患者费用低
现有的肝动脉和区域动脉灌注化疗属于有创治疗措施，需要在介入科住院接受手术，术后至少等待7天后再行二次手术切除原发肿瘤。相比之下，门静脉化疗可在切除原发肿瘤手术的同时进行，整个化疗的操作时间仅5~10分钟，避免了患者二次住院和多次接受有创治疗。
②投入人力少，并发症少
术中门静脉化疗并不损伤门静脉，而是选择原发肿瘤区域回流至门静脉的血管进行穿刺操作，化疗由外科医生自行完成，无需介入科医生的参与。此外，化疗完成后该血管会在淋巴结清扫过程中予以切除，避免了介入手术继发的血管性并发症。
③增加奥沙利铂，疗效确切
在全身静脉化疗被接纳前，国际上开展过多项门静脉插管化疗研究，但疗效一直存在争议。一方面，那个时期以奥沙利铂为基础的化疗策略尚未建立，化疗药物仅使用5-FU，而5-FU单药疗效差；另一方面，门静脉插管化疗会导致导管栓塞、感染等并发症，限制了该措施的推广。与以往研究不同的是，本研究首次将门脉化疗与奥沙利铂为基础的化疗策略相结合，在疗效更确切的同时，避免插管化疗引起的副作用及并发症。
平衡治疗方案的利弊得失
利与弊，得与失，是肿瘤外科医生需要时刻反思和斟酌的重要问题。与术后不接受化疗相比，以奥沙利铂为基础的单纯化疗可将患者5年生存率提高25%，相对于短期内可控的毒副反应，患者的收益是不言而喻的。这也是以奥沙利铂为基础的化疗措施得到美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等指南推荐的根本原因。
相较于国际上已经完成的多项单纯辅助化疗研究，本研究采用的术中门静脉化疗联合术后全身化疗的策略，可以更大地改善患者的3年DFS率——与FOLFOX4方案（MOSAIC研究）、FLOX方案（NSABPC-07研究）和mFOLFOX6方案（NSABPC-08研究）相比，3年DFS率分别提高7.0%、9.1%和9.7%——这一结果是值得肯定的“利”与“得”。在获益的同时，该策略也表现出了更大的毒性反应，中性粒细胞降低的发生率较单纯化疗组高10.2%，3~4级肝毒性的发生率为1.7%——这是“弊”与“失”。但值得注意的是，该策略仅增加了1~2级中性粒细胞减少的发生率，肝毒性通过药物治疗也是可控的，比较两组人群显示术中门脉化疗并没有延迟或减少患者接受术后标准化疗，也没有增加手术并发症发生率。因此，权衡利弊，我们认为该治疗策略使患者的获益更大，值得推荐。
下一步研究规划
本研究试图寻找术后开始辅助化疗的最佳时机。系统综述分析提示，CRC患者术后辅助化疗开始时间每推迟4周，其5年生存率将损失14%。然而术后过早实施辅助化疗，会延迟患者康复甚至增加围手术期死亡率。我们采用较全身化疗毒性小、剂量也较低的门静脉化疗策略，期望在控制化疗毒性的同时，尽早开始辅助化疗，以提高患者的化疗收益。
本研究试图按照术后开始系统性化疗的时间将患者分成两组（术后6周内和＞6周）进行亚组分析，结果表明，未接受门静脉化疗组中，术后6周内接受化疗的患者3年DFS受损；而接受术中门静脉化疗的患者，即使在6周后实施系统性化疗，其3年DFS期与6周内化疗者相似。这一结果提示，术中门静脉化疗可以减少术后系统性化疗延迟实施带来的生存受损。然而遗憾的是，本研究的样本量不足，该亚组分析的数据可信度有限。
基于以上问题，我们设计了一项多中心RCT研究（NCT），以期通过更大的样本量对本研究结果进行验证，同时也将进行更加细致的亚组分析。
专家点评
英国利物浦大学外科学教授、欧洲肿瘤外科学会主席GraemeJPoston教授：
这项研究（OCTREE研究）发表得正是时候。自10年前MOSAIC研究确立了FOLFOX方案对于Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗的作用后，Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的辅助治疗便未再出现其他重要进展。
OCTREE研究的理论基础可追溯到大约30年前，英国的一些初步研究证明了门静脉灌注5-FU用于结直肠癌术后辅助治疗的可行性，随后便引申出90年代早期的AXIS研究，该研究同时探索了结肠癌原发灶根治术后行门静脉灌注5-FU和直肠癌根治术后行门静脉灌注5-FU与外放射治疗的效果。不幸地是，尽管研究最终结果显示出了5-FU带来的获益趋势，但并未得到结直肠癌学界的一致认可，其很快便被之后发表的MOSAIC研究所超越。
OCTREE研究结果意义重大，与AXIS研究相比，其试验组患者接受了更高剂量的5-FU并加用奥沙利铂。然而，相较于AXIS研究中术后接受为期1周门静脉插管灌注5-FU的患者之于未行治疗患者的生存获益，OCTREE研究采用的5-FU门静脉灌注联合mFOLFOX6方案全身辅助化疗得到的5年无进展生存（PFS）获益（编者注：此处可能为专家笔误，应为“3年DFS获益”。）更为显著。
术中门静脉化疗的操作相对简单，在直接根治性切除结肠的基础上未明显延长手术时间或增加并发症发生率，而PFS获益（编者注：此处可能为专家笔误，应为“DFS获益”。）却是显著增加。对于这些新的发现，即便是来自一项Ⅲ期随机对照研究，且克服了此类研究会面临的各种困难，也依然需要在其他研究中心加以验证。
医院内科系主任、美国胃肠病学会（AGA）主席TimothyC.Wang教授：
较之于许多恶性实体瘤包括大多数胃肠道肿瘤，结肠癌的整体预后更好，但对于进展期或存在复发风险的患者，治疗选择依然有限。奥沙利铂的引入是一项很重要的进展，手术切除后仍存在较高复发风险的患者（例如Ⅱ、Ⅲ期患者）接受术后辅助化疗预后更佳，NCCN指南也推荐根治性手术后行辅助化疗。目前结肠癌的标准治疗是FOLFOX或mFOLFOX6方案，该方案尽管可使高危患者显著获益，但也存在改善的空间。例如，术后开始进行辅助化疗的最佳时机仍有待明确。一项研究显示，辅助化疗开始时间每延迟4周，患者总生存（OS）率会降低14%。此外，由于手术并发症而延迟接受辅助化疗的患者长期生存不佳。因此，上述结果提示，在患者条件允许的情况下应尽早开始辅助化疗。然而，术后立刻开始化疗存在一定的限制，而且在手术伤口完全愈合和术后完全康复前实施细胞毒药物治疗可能会使化疗相关的死亡风险增高。
鉴于大肠解剖位置、淋巴和静脉回流的特点，结肠癌最常见的转移部位是肝脏，也是术后肿瘤复发的主要部位。一些病例的复发是在术前即发生肉眼不可见的微转移灶，而在多数病例中，复发被认为是手术过程中肿瘤细胞播散至肝脏及其他脏器而引起的转移。基于此理论，术后辅助化疗的主要目的是在术后全身肿瘤负荷最小时，采用细胞毒药物杀灭体内残存的微小转移灶。通过置入门静脉灌注导管进行肝脏局部化疗的理念兴起于50多年前，虽然局部药物浓度高且在理论上可行，但从未与标准全身辅助治疗联合应用。
在这项发表于AnnSurg的研究中，研究者报告了对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者进行门静脉化疗联合mFOLFOX6辅助化疗（OCTREE）对比标准辅助化疗（mFOLFOX6）的随机对照研究结果。其治疗策略是术后尽早（理想状态为术后4周内）开始全身辅助化疗，术中通过门静脉导管予以大剂量5-FU和低剂量奥沙利铂。匹配良好的例患者随机纳入两组，多数患者完成了全部12周期的mFOLFOX6方案化疗并有效随访。与单用mFOLFOX6方案组相比，联合治疗组的3年DFS率提高，药物毒性和手术并发症发生率可接受。与其他基于奥沙利铂的化疗方案[FOLFOX4（MOSAIC）、FLOX（NSABPC-07）、mFOLFOX6（NSABPC-08）]相比，OCTREE研究的3年DFS率提高了7.0%~9.7%。虽然该研究只是一项小样本的单中心研究，但其从试验设计到执行都完成得很好，提出了一种极有前途的新方案。我们期待看到该研究的进一步随访结果和多中心研究的验证。
（编辑：《中国医学论坛报》黄蕾蕾、叶译楚）
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