遗传性结直肠癌诊断与治疗
结直肠癌(CRC)是遗传背景最强、研究最深入的一种恶性肿瘤，约1/3患者的发生与遗传相关。Lynch综合征(以前称遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC)和家族性腺瘤性息肉病(FAP)是最常见的遗传相关的结直肠癌，分别占所有结直肠癌的3%和1%左右，其他更少见的还有PJ综合征(Peutz-Jegherssyndrome)和家族性幼年性息肉病等。目前国际上定义家族性结直肠癌(FamilialCRC)为某个个体有一个或更多(某些定义界定为两个或更多)一级亲属和/或二级亲属是结直肠癌患者，这意味着该个体罹患结直肠癌的风险约增加了2倍。从这个定义来看，家族性结直肠癌约占到总结直肠癌发病人数的20%，按全世界每年结直肠癌的新发病例数超过万和每年死亡人数超过60万的比例估算，遗传性和/或家族性结直肠癌已经成为一个重要的公共卫生问题。
Lynch综合征的诊断和治疗
首先要阐明的是：在年以前HNPCC几乎和Lynch综合征是相同的诊断，尽管是一种常染色体显性遗传性疾病，它的诊断都是基于临床家系表型。年开始国际上已经正式停止使用HNPCC这个名词，统一使用Lynch综合征。但两个时期的Lynch综合征定义和对象有所不同。年以前的Lynch综合征(HNPCC)主要是通过各种临床家系标准来诊断的，如年的AmsterdamI、年重新制定的AmsterdamⅡ、日本标准、年中国人HNPCC诊断标准等等。在这些符合各类临床家系标准的Lynch综合征(HNPCC)家系中，只有50%～70%的家系可以通过分子生物学的手段检测到相关错配修复基因(hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2)的种系突变(GermlineMutation)。年之后，国际上统一定义Lynch综合征为既有临床家族史表型，又有错配修复基因种系突变的病例，而那些符合各类临床家系标准但未检测到错配修复基因种系突变的则命名为家族性结直肠癌X。
微卫星不稳定(MSI)是Lynch综合征特征性的分子变化，与人类错配修复基因(MMR)的种系突变有关。但是也有12%～15%散发性结直肠癌可表现出MSI，常因MLH1基因启动子区甲基化引起基因沉默所致。
那么目前临床上该如何筛选或诊断Lynch综合征呢？美国NCCN指南把＜50岁做为最低门槛，因为各个临床家系标准中所不同的是对家族史的要求程度不同，而要有＜50岁的病例是一个非常统一的要求。只要严格执行就可以顺家族史线索找到其它病例。因此对于＜50岁的患者，可先通过该患者的肿瘤组织标本进行四个错配修复基因的免疫组化或/和MSI检测。对有肿瘤组织错配修复基因相应蛋白缺失或MSI-H的病例，BRAF基因突变和MLH1启动子甲基化是排除Lynch综合征的重要依据。最终通过患者外周血或者口腔黏膜DNA中错配修复基因种系突变的检测来进一步确认Lynch综合征。
Lynch综合征的结直肠癌患者在接受根治手术后的辅助治疗原则可参照散发性结直肠癌。但是要注意的是，Lynch综合征患者一般预后较好，根据Sargent等在年JCO杂志发表的文章结果：dMMR或MSI-H的Ⅱ期患者术后采用5-FU单药辅助化疗，与术后不化疗的患者相比，这些患者的DFS和OS非但没有改善反而有明显下降，因此对于同样具有dMMR或MSI-H表型的Ⅱ期Lynch综合征患者在临床上应避免单药5-FU的术后辅助化疗。
Lynch综合征家系的监控和管理
对于诊断明确的Lynch综合征，除对患者本人进行相应临床干预外，应该进一步筛查他的家系成员是否为突变携带者，继而对风险不同的家系成员进行不同程度的监控和管理，是降低这些家系成员罹患肿瘤发生风险的重中之重。
目前的数据表明：突变携带者一生中罹患结直肠癌的概率是70%～80%。因此部分学者认为在这组人群中可进行预防性结肠次全切除。如果不进行预防性手术，应建议在20～25岁时行彻底的全结肠镜检查，若该家系中最年轻的结直肠癌患者发病早于30岁，那么结肠镜检查应在比最年轻的患者发病年龄早5年开始，并坚持每2～3年复查一次。若检查发现有息肉，应及早治疗，结肠镜检查应增加至每年一次。此外，还应重视监督其肠外恶性肿瘤的发生。例如，对女性而言，在开始结肠镜检查的同时或者30～35岁开始也应开始每1～2年一次的盆腔检查、B超检查、子宫内膜吸取活检和血CA检测，生育完成后的妇女可以考虑行预防性子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术。在有胃癌或十二指肠癌患者的家系中，应从30～35岁起每1～2年做一次上消化道的内窥镜检查。在有泌尿道肿瘤患者的家系中，建议从30～35岁起每1～2年进行一次泌尿系统超声检查和尿液细胞学检查。
对于家系中未检测到突变的个体(即非突变携带者)，应定期、多次重复基因突变筛选试验，以最大限度地降低实验误差引起的假阴性。另外，建议从30岁起每年做一次大便潜血试验，每5年做一次结肠镜检查。
附：Amsterdam诊断标准Ⅰ(年)：
①家系中至少有3例经组织病理学确诊的大肠癌患者，其中1例必须是另外2例的直系亲属；②大肠癌必须累及连续的两代人；③至少有1例大肠癌患者发病早于50岁；④除外家族性腺瘤性息肉病(FAP)。
Amsterdam诊断标准Ⅱ(年)：
①家系中至少有3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例必须是另外2例的直系亲属；②必须累及连续的两代人；③至少有1例患者发病早于50岁；④除外家族性腺瘤病。
中国人HNPCC家系标准(年)：
家系中至少两例组织病理学明确诊断的大肠癌患者，其中的两例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系，并且符合以下一条：①至少一例为多发性大肠癌患者(包括腺瘤)；②至少一例大肠癌发病早于50岁；③家系中至少一人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。
家族性腺瘤性息肉病(FAP)
FAP是一种常染色体显性遗传病，由染色体5q21-q22上的APC基因的种系突变引起。大约有1/3的FAP患者没有家族史，而表现为新的基因突变。患者常存在多发的结肠息肉，如果不治疗，患者到60岁时癌变率几乎达到%，中位恶变年龄为36岁。FAP的肠外表现还包括硬纤维瘤、肝母细胞瘤、甲状腺癌、髓母细胞瘤和其他的一些良性病变，如皮脂腺或表皮样囊肿、脂肪瘤、骨瘤、多生牙、先天性视网膜色素上皮细胞肥大、鼻咽纤维血管瘤。
经典型FAP患者结肠内有大于枚以上的腺瘤性息肉；而衰减型FAP患者可能只有零星数枚腺瘤，并且常常在右半结肠，这两种特征使其容易和Lynch综合征混淆。除外以上两种类型，FAP还有Gardner综合征、伴中枢神经系统髓母细胞瘤的Turcot综合征、遗传性扁平息肉综合征和遗传性硬纤维瘤病等罕见亚型。
手术治疗是目前治疗本病的最佳方法，对确诊的患者一般提倡早期根治/预防性手术治疗，预防性手术一般在17～20岁为宜。息肉愈多愈重如地毯样息肉者宜早手术，对等待手术的患者要密切肠镜随诊，以免判断延误而致发生癌变。手术方式包括结直肠全切除术加永久性回肠造瘘术，全结肠切除、回肠-直肠吻合术，全结肠切除、直肠粘膜剥除、回肠造袋-肛门吻合术等。药物治疗方面，已有报道认为FAP虽然不能用药物治愈，但非甾体类抗炎药物(NSAID)可以使息肉减少或变小，因而可用于减轻症状、推迟手术、以及减少残留直肠内息肉。
FAP患者需检测APC基因的种系突变，由于本病患者的子代患病的可能性为50%，因此其家系成员也应进行遗传性检测。对检出的突变携带者应从12～13岁开始每年行全结肠或乙状结肠镜检直至35岁。此外还包括每1～3年进行一次胃镜检查，眼科检查、牙齿和下颌骨检查，女性患者还需特别重视甲状腺检查。
作者：医院肿瘤内科袁瑛
来源：《肿瘤医学论坛》结直肠癌频道期
执行主编：医院沈琳教授
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