微摘录未来，已来结直肠癌化疗的四
袁瑛，肿瘤学博士，主任医师、硕士生导师，现任浙江大医院肿瘤内科副主任。擅长恶性肿瘤的个体化综合治疗，以及癌痛规范化治疗。
自年Heidelberger首次报告氟尿嘧啶类药物5氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤作用以来，5-FU一直被公认为消化道肿瘤化疗的基石，开启了转移性结直肠癌（mCRC）治疗的新篇章，首次将总生存期（OS）延长至约1年[1.2]。随后，拓扑异构酶抑制剂伊立替康和作用于DNA的化疗药物奥沙利铂相继问世，与氟尿嘧啶类药物形成“三足鼎立”的格局，铸就了辉煌的“三药时代”。
近年来虽然靶向药物风生水起，但化疗仍是治疗mCRC的主要方法，尤其是在三药基础上，第四种不同作用机制的新化疗药物雷替曲塞的应用，更是增加了药物组合方案，使临床医师可根据不同类型的病人情况，提供更优效的治疗方式选择。正所谓，“三药”犹在，“四药”已来。
■新药物：胸甘酸合成酶抑制剂雷替曲塞的特点及优势
雷替曲塞是一种胸甘酸合成酶（TS）的特异性抑制，其在体内被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为多谷氨酸类化合物，抑制TS的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用（图1）[3]。
雷替曲塞与5-FU虽然有相同的作用靶点——TS，但两者的作用机制不同：5-FU作用于TS酶上的嘧啶结合部位，雷替曲塞则作用于TS酶的叶酸结合部位；5-FU依赖二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢，雷替曲塞则不依赖DPD代谢；5-FU的半衰期（5~10分钟对约小时）短于雷替曲塞，而持续用药时间（~小时对约15分钟）更长[4]。体外细胞株实验数据表明，多株5-FU耐药株不对雷替曲塞耐药，提示5-FU耐药患者可能从雷替曲塞改换治疗方案中获益。另外，5-FU可导致心脏毒性，可能带来严重后果，尽管不常见，但一旦发生，临床上往往只能选择停药。研究发现，发生氟尿嘧啶相关心脏毒性后，雷替曲塞是一个安全的替代选择[5]。目前，雷替曲塞已获欧洲、英国国立健康与临床优化研究所（NICE）及国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于5-FU治疗失败或不能耐受5-FU的mCRC治疗。
雷替曲塞（ZD）的前身药物为CB，最初活性在乳腺癌、肝癌和卵巢癌中表现突出，随后在其结构中增加了亲水基团，形成雷替曲塞。研究发现，雷替曲塞的水溶性增加，对结直肠癌的活性显著提高，于年率先在英国上市。上世纪末，欧洲开展的四项雷替曲塞单药对比氟尿嘧啶类药物的研究中，三项研究结果证实雷替曲塞一线治疗mCRC与5-FU等效，因而雷替曲塞在欧洲很快被批准用于mCRC一线治疗。在国内，年一项Ⅲ期临床试验证实，雷替曲塞联合奥沙利铂治疗一线治疗mCRC患者的ORR与5-FU/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗相当（28.8%对20.8%，P=0.04），且二线治疗的客观缓解率（ORR）明显优于5-FU/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗（29.4%对12.8%，P=0.）（图2）[6]。目前雷替曲塞单药用于mCRC二线或三线治疗的临床研究结果即将揭晓，结果值得期待。
除mCRC之外，目前文献已报道雷替曲塞还可用于在多种实体肿瘤，包括胃癌、乳腺癌、肝癌和头颈部肿瘤的治疗中，雷替曲塞均表现出抗肿瘤活性。
■新组合：从“三药”到“四药”的优化联合方案探讨
从5-FU、伊立替康、奥沙利铂的三药时代，到雷替曲塞问世进入人们的视野，这四种药物可组合成多种联合化疗方案，他们之间孰优孰劣，临床上如何进行有针对性的选择？迄今为止已有不少临床试验尝试着回答这些问题。
年分别在欧洲和美国进行的大规模Ⅲ期临床研究V-和表明，在mCRC治疗中，伊立替康联合5-FU/亚叶酸钙（FOLFIRI）显著改善mCRC患者有效率和生存期，确定了该联合方案的一线治疗地位。同时，法国学者DeGramont等的研究表明，在mCRC的治疗中，5-FU/亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）方案在有效率、PFS及OS上均超过当时作为标准治疗的5-FU/亚叶酸钙[7]。那么，FOLFIRI和FOLFOX方案哪种方案一线治疗更优？年Tournigand等在欧洲进行的V研究，直接比较了FOLFIRI和FOLFOX6方案初始治疗mCRC患者，并在治疗进展后交叉至另一组的疗效。结果显示，两组的有效率（P=0.05）和OS（21.5个月对20.6个月，P=0.99）无显著差异[8]，奠定了两者一、二线治疗mCRC可互换的基础，使得这两种方案被各国指南收录，成为临床mCRC治疗的经典标准方案。
然而，针对V研究，学者们发现无论FOLFOX或FOLFIRI作为一线时，客观缓解率（ORR）均可达50%以上（分别为56%和54%），而二线应用时，ORR只有15%和4%，这值得进一步思考，二线治疗中是否有更佳的药物选择？既往早期单药试验结果显示，一线治疗应用5-FU/亚叶酸钙，二线应用卡培他滨的ORR为0，而在另一项研究中，一线应用5-FU/亚叶酸钙，二线应用雷替曲塞的ORR为18%[9,10]。年由医院牵头开展的一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验结果证实，在含5-FU方案失败后的二线治疗中，雷替曲塞联合奥沙利铂组的ORR达到29.4%，而5-FU/亚叶酸钙联合奥沙利铂组仅为12.8%，有显著提高（P=0.）[5]，表明雷替曲塞联合奥沙利铂是5-FU治疗失败后mCRC有效的治疗方案选择。
年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCOGI）上报告的一项研究，观察了一线奥沙利铂方案治疗mCRC后，ERCC1及DPD表达水平的变化，目的是帮助制定mCRC奥沙利铂一线方案失败后如何选择更合理的二线方案。结果发现，一线含奥沙利铂方案组较不含奥沙利铂方案组，ERCC1、DPDmRNA表达显著增高，P值分别为0.、0.，ERCC1表达水平与DPD表达水平相关（r=0.46，P＜0.）[11]，提示一线使用奥沙利铂后，不仅对奥沙利铂表现出耐药性，同时可能影响对5-FU的敏感性，结果更倾向于二线选择氟尿嘧啶类含DPD酶抑制剂成分的复方药物如替吉奥或与5-FU不同作用机制的雷替曲塞。
目前雷替曲塞单药用于mCRC二线或三线治疗的临床研究结果即将揭晓；同时雷替曲塞联合伊立替康（RALIRI）对比改良5-FU/亚叶酸钙联合伊立替康（FOLFIRI）二线治疗mCRC的临床研究也已启动，结果我们拭目以待。
年Grothey等进行的一项荟萃分析结果显示，mCRC患者OS的长短与整个病程中是否接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康三种有效化疗药物治疗呈正相关[12]。那么，上述三种药物联用是否更佳？Falcone等在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了在mCRC中一线应用5-FU/亚叶酸钙联合伊立替康+奥沙利铂（FOLFOXIRI）方案，结果显示有效率、PFS和总OS（22.6个月对16.7个月）较FOLFIRI方案确有改善，肝转移患者R0切除率也提高，但同时也发生了更多的化疗相关毒副作用[13]，因此除了体能状态（PS）评分较高，并以赢得更多手术机会为目的的患者以外，并不能进行广泛临床推广。
未来，针对5-FU、伊立替康、奥沙利铂和雷替曲塞四种不同作用机制的化疗药物，从TS酶，PFGS，MTHFR等已报道的相关靶标研究出发，进一步寻找潜在疗效预测分子标志物，从而优化治疗人群的选择，或可作为不同组合化疗方案探讨的一些思路。
■小结：“2+2”比‘1+2”多的可能不仅是“1”
氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和雷替曲塞，四种药物更优化的配伍，可以更好地满足临床的需要。不断的研究开展，更多的临床数据将会为我们临床实践提供更多的化疗联合方案，更为重要的是，四种药物带来不同方案组合为基于患者情况及药物作用机制的优化方案选择提供了思路，从某种意义上说，“2+2”比“1+2”多的可能不仅仅是“1”。
图1雷替曲塞的作用机制
图2奥沙利铂联合雷替曲塞或5-FU/亚叶酸钙治疗mCRC的ORR结果
■参考文献
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[12]GrotheyA,SargentD,GoldbergRM,etal.Survivalofpatientswithadvancedcolorectalcancerimproveswiththeavailabilityoffluorouracil-leucovorin,irinotecan,andoxaliplatininthecourseoftreatment.JClinOncol.,22(7):9-4.
[13]FalconeA,RicciS,BrunettiI,etal.PhaseIIItrialofinfusionalfluorouracil,leucovorin,oxaliplatin,andirinotecan(FOLFOXIRI)中科白癜风新年优惠享不停广州白癜风医院
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