水蛭的药理研究概况
水蛭是水蛭科动物蚂蟥WhitmaniapigraWhitman、水蛭HirudoipponicaWhitma、柳叶蚂蟥WhitmanaiaacranulataWhi-tman的干燥全体。功效为破血、逐瘀、消癥。可用于癥瘕痞块,血瘀经闭,跌打损伤,血小板增多症,及脑出血。水蛭,始载于神农本草经:主逐恶血,瘀血,月闭,破血瘕积聚,无子,利水道。本草纲目:咸走血,苦胜血。水蛭之咸苦,以除蓄血,乃肝经血分药,故能通肝经聚血。近年来,发现水蛭的药理作用广泛,除了传统的对血液系统的作用外,其抗肿瘤及脑保护等作用也比较显著。现将水蛭的药理作用总结报道如下。
1对血液系统的作用
1.1抑制血小板聚集
血管内皮细胞损伤和血管内皮功能减退等刺激因素引起血小板内钙离子增加,使血小板激活,导致血小板的变形和释放,最终使血小板通过凝血因子桥联合作用凝聚成团,称之为血小板聚集。凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质,水蛭素抑制凝血酶同血小板的结合及血小板受凝血酶刺激的释放,具有显著抑制血小板聚集作用。肖志坚
探讨水蛭注射液对大白鼠血小板粘附性和聚集性的影响,用大白鼠24只,随机分成两组,实验组给药,对照组以实验组同样的方法和剂量给予生理盐水。颈总动脉取血,做血小板粘附性和聚集性试验,结果:水蛭注射液对大白鼠血小板粘附性和聚集性具有显著的抑制作用。
1.2抗凝
血液凝固的基本机制是内源性或者外源性凝血系统启动,导致凝血酶激活凝血因子--转化为纤维蛋白。水蛭素作用在血液凝固的初始阶段,阻止凝血酶对纤维蛋白的聚合。作用特点是不干扰体液或细胞因子,并且不需要其他凝血因子和血浆成分参加。
1.3促纤溶
水蛭能活化纤溶系统。研究证明可以提高血瘀动物的血浆纤溶酶原激活物(t-PA)活性,降低抑制物(PAI)的活性。沙建慧,等
研究水蛭注射液对小鼠体内血栓形成和t-PA及PAI的影响。方法:给不同组小鼠分别注射不同剂量水蛭注射液。用角叉菜胶诱发小鼠体内血栓形成。用发色
底物法测定血浆t-PA及PAI活性。结果:水蛭组与血栓对照组相比,尾部血栓形成长度百分数明显缩短,PAI明显降低(P0.05)。
1.4抗栓
水蛭具有溶解血栓的作用,能有效地抑制游离的和凝血块上的凝血酶,可防止各类血栓的形成及延伸。血栓形成涉及3个因素:血管因素。血管内皮细胞分泌多种活性物质引起血栓形成。血液的理化性质。血液动力和血液流变。血流影响血栓的形成。研究凝血酶对血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响及重组水蛭素的作用。将原代培养人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的第2~5代与凝血酶(4.0u/mL)共同孵育,按不同分组加入水蛭素(6.0u/mL)和肝素(6.0u/mL)。在不同时间,通过MTT比色检测细胞生长活性,以检测细胞损伤程度。用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)的方法来评价VEGFmRNA的表达。结果:凝血酶对血管内皮细胞损伤的作用从2h即可出现,24h后开始减轻。凝血酶对VEGF的表达呈现双峰状:诱导后1h即有VEGF表达增高,2h减低后再次升高,24h后达最高。重组水蛭素可以有效地阻断凝血酶的上述作用,表明凝血酶诱导HUVECs损伤并显著上调VEGFmRNA的表达,该过程可被水蛭素有效抑制。观察水蛭对老年冠心病患者血浆TXB2和6-K-PGF1浓度的影响。老年冠心病患者在5d内未服用阿斯匹林片、潘生丁片,然后采血检测血浆TXB2和6-K-PGF1的浓度。再每日服用生水蛭粉9g,连服20d后,采血检测,结果:服用生水蛭粉后血浆TXB2有下降,而6-K-PGF1浓度有所上升,证明了水蛭具有抗血小板凝聚的作用。研究去头水蛭醇提物的抗血栓作用及可能机理。采用胶原蛋白肾上腺素诱导的小鼠体内血栓和大鼠动静脉旁路血栓形成的方法,观察去头水蛭醇提物的抗血栓作用,采用荧光偏振技术观察去头
水蛭醇提物对红细细胞膜脂和血小板膜脂流动性的影响。
结果:去头水蛭醇提物对胶原蛋白肾上腺素诱导的小鼠体内血栓和大鼠动静脉旁路血栓形成有显著抑制作用,并能提高红细胞膜和血小板膜流动性。表明去头水蛭醇提物有抗血栓作用,其机理可能与其提高红细胞膜脂和血小板膜脂流动性有关。去头水蛭体部存在抗血栓成分。
探讨水蛭制剂对高粘滞综合征患者血液流变学的影响。用水蛭制剂脉血康对56例血液粘稠度增高的患者进行治疗,30d为1个疗程。结果经治疗后,全血粘度等血液流变学指标均有不同程度降低,且非常显著(P0.05)。表明水蛭制剂可通
过多个环节降低高粘滞综合征患者血液流变学多项指标,预防和治疗血液高粘滞状态,减少和消除发生缺血性卒中的危险因素。
1.5降血脂
观察水蛭和水蛭素对实验性家兔动脉粥样硬化的影响。实验3个月后,水蛭加胆固醇组和水蛭素加胆固醇组血清中TC、TG、LDLC显著低于胆固醇组,而HDLC
显著高于胆固醇组,表明水蛭具有明显的降脂作用。
用单味水蛭粉治疗单纯性高脂血症,高血压、冠心病伴血脂偏高者共例,发现水蛭粉对降低血脂有较好的疗效,能使血胆固醇及低密度脂蛋白下降,而对血甘油三酯及高密度脂蛋白的影响不明显。
1.6改善血液流变学
水蛭水提、醇提、水煎醇沉液明显降低正常大鼠的全血粘度、RBC聚集指数以及还原性粘度,对血瘀模型大鼠RBC压积,全血及血浆粘度均有较明显的降低作用。
2脑保护作用
脑缺血再灌注损伤机制主要有:氧自由基损伤,兴奋性氨基酸神经兴奋性毒性作用,钙离子超载,炎症反应机制(与炎症因子如肿瘤坏死因子的过度表达有关),细胞凋亡,脑水肿。
采用颈总动脉栓线法造成大鼠脑缺血再灌注模型,观察缺血脑组织内白细胞浸润情况及脑梗塞面积的变化,结果:缺血24h时,药物组脑匀浆SOD的活性显著高
于对照组,而药物组的脑匀浆MDA和血清TNF的浓度明显低于对照组,药物组的脑梗塞区内白细胞浸润及脑梗塞面积也明显小于对照组。表明水蛭注射液对缺血再灌注大鼠脑有保护作用,其机制可能与抑制白细胞的浸润、减少自由基
的生成有关。研究表明,水蛭可以推迟脑细胞凋亡的发生,促进脑水肿吸收,减轻周围炎症反应,改善局部血液循环,对缺血脑细胞起保护作用。能显著降低脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织含水量及Ca2+含量,降低血清及脑组织中MDA、NO的含量,提高SOD的活性,且对神经细胞的保护效果优于对神经胶质细胞的保护效果,对大鼠大脑灰质的防治效果比对大鼠大脑白质的防治效果好,而且对大鼠脑缺血再灌注损伤的防治作用,与药物剂量大小关系不密切。脑缺血再灌注引起的脑损伤与免疫损伤作用有关,脑缺血再灌注可通过多种途径激活补体系统。
探讨复方水蛭
合剂对缺血再灌注大鼠脑的保护机制,结果:药物组脑匀浆、血清SOD,脑匀浆Na
+-K+ATP酶活性明显高于对照组,NO,C3,C4,MDAM明显低于对照组。表明复方水蛭合剂可通过减少补体沉积,对脑缺血再灌注的免疫损伤有保护作用。水蛭素可以抑制凝血酶所引起的脑水肿,且水蛭素本身不对脑组织产生任何负面影响
。
3抗肿瘤
水蛭的抗肿瘤作用主要通过其抗凝作用来实现。凝血酶可增强结肠癌细胞与内皮细胞和细胞外基质的粘附,而凝血功能的增强可以导致肿瘤细胞在局部增殖浸润,向其他部位转移。水蛭素可以抑制凝血酶,抑制纤维蛋白的形成,因而防止肿瘤细胞与纤维蛋白或血小板凝集,从而充分发挥NK细胞或其他效应细胞的作用。另外许多研究证明,血小板与恶性肿瘤的侵袭和转移关系密切,恶性肿瘤患者往往有凝血、纤溶、血小板聚集功能亢进,这种亢进促进恶性肿瘤的远处转移
。通过实验发现,水蛭对体外血小板聚集的抑制效果良好,对血小板聚集功能亢进的头颈部恶性肿瘤的转移可能有抑制作用。
研究水蛭的抗肿瘤作用,用水蛭提取液灌胃荷瘤小鼠(L-),电镜观察肿瘤组织凋亡的形态学改变,流式细胞仪观察凋亡率和细胞周期动力学变化,MTT法检测NK细胞活性。结果:水蛭可通过诱导肿瘤细胞凋亡,提高荷瘤小鼠的细胞免疫功能,抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长,并能显著延长荷瘤小鼠的存活时间,表明水蛭具有抗肿瘤功能。
4改善肾功能
凝血酶可促进系膜细胞增殖以及系膜细胞CAM1蛋白和mRNA的表达,因此,凝血酶在增殖性肾炎的系膜增殖和炎细胞浸润过程中起重要作用,而水蛭素可以抑制凝血酶以及凝血酶催化的血瘀反应,还能抑制凝血因子的活化及凝血酶诱导的血小板活性。水蛭治疗肾病综合征的药理学研究及临床应用表明,水蛭能明显减少蛋白尿,缓解肾病综合征的临床表现,提高血浆白蛋白,降低血脂,减少肾炎患者
血纤维蛋白原、血小板聚集力、尿NAG酸。可以通过抗凝作用,缓解凝血系统参与所致的肾脏局部炎症反应对肾组织的损伤作用,达到抑制肾炎发展,减少蛋白尿的目的。水蛭改善肾脏血液循环障碍,具有防治肾功能衰竭的作用,其主要机理是改善血流变和高凝状态,防止肾髓质和皮质的凝血,改善PGI2/TXA2的值。从活血化瘀的角度探讨水蛭治疗系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)的理论基础,认为瘀血在MsPGN发病中占有重要地位,活血化瘀的水蛭是治疗MsPGN的有效药物。
5抗纤维化
以二甲基亚硝胺(DMN)制备大鼠肝纤维化模型,观察水蛭桃仁煎剂对肝纤维化大鼠肝星状细胞(HSC)的活化、转化生长因子1(TGF-1)及金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)mRNA含量的影响,并探讨其对肝纤维化是否具有防治作用及其作用机制。结果:经图像分析,药物防治组-SMA和TGF-1较模型组显著减少,TIMP-1mRNA表达降低,与模型组比较有显著性差异。表明水蛭桃仁煎剂抗肝纤维化的机制可能为抑制HSC的激活、减少TGF-1的生成和降低TIMP-1mRNA的表达。采用日本血吸虫感染动物制备小白鼠病理性肝纤维化模型,并观察水蛭桃仁汤灌胃对早期血吸虫性肝纤维化病理过程的阻断及逆转作用。中药治疗组动物血清型前胶原(PC-)及血清型前胶原(PC-)含量减少,血清型前胶原与对照组比较有显著性差异;动物血清中肿瘤坏死因子(TNF-)及白细胞介素6(IL-6)均低于实验对照组;肝组织中羟脯氨酸(HYp)含量下降。结果表明,水蛭桃仁汤能使日本血吸虫性肝虫卵肉芽肿的周长、最大直径及最小直径缩小,肝内病灶中网状纤维减少,增生纤维组织所占面积下降,肝病灶炎性细胞浸润明显地减轻。提示:水蛭桃仁汤对减轻日本血吸虫病所致的肝纤维化损伤有良好的临床前景。方中水蛭含有抗凝血
物质水蛭素(Hirudin),能阻止凝血酶对纤维蛋白原的作用。
6其他方面
中止妊娠,研究表明:水蛭对着床,早、中、晚期妊娠小鼠均有明显终止妊娠的作用。研究发现水蛭合剂有一定的杀胚及刺激宫缩作用。对造血功能的影响,研究水蛭中氨基酸成分(HAA)对人白介素6(HLA-6)促小白鼠造血功能的作用。实验表明:HAA与HIL6伍用比单独应用HIL6时对血小板(PLT)升高率高10.7%,对白细胞(WBC)升高率高7.00%,对红细胞(RBC)升高率高3.9%。HAA可能是对细胞因子的产生有重要作用的一种有效启动介质。精液不化,男性精液不化是导致不育的重要原因。水蛭用于治疗精液不化,效果良好。
7讨论
古代认为水蛭破血、逐瘀、消瘕,是治疗癥瘕痞块,血瘀经闭的要药。随着基因工程技术的发展,人工合成水蛭素成为可能,更加高效的水蛭素被越来越多地应用于临床。现代研究表明,水蛭除了可以应用在上述方面外,还可以在其他方面如肿瘤、肾病、肝病等领域发挥巨大的作用。总之,随着对水蛭研究的不断深入,水蛭这一传统的中药将发挥更大的作用。
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