AME国际病例025乙状结肠癌同时性H2

YasuhitoHisatsune1,HiroshiNakano1,2,YoshitakaMihara1,NaotakaTobe1,KazuyoshiIshibashi1,TsukasaShimamura1,Kei-ichiTanaka1,YoshioAida3,TakehitoOtsubo2

1DepartmentofGastroenterologicalSurgery,St.MariannaUniversityYokohama-City-WestHospital,-1Yasashi-cho,Asahi-ku,Yokohama,-,Japan

2DepartmentofGastroenterologicalSurgery,St.MariannaUniversitySchoolofMedicine,2-16-1Sugao,Miyamae-ku,Kawasaki-,Kanagawa,Japan

3DepartmentofPathology,St.MariannaUniversityYokohama-City-WestHospital,-1Yasashi-cho,Asahi-ku,Yokohama,-,Japan

AME国际病例乙状结肠癌同时性H2级肝转移经XELOX联合贝伐珠单抗治疗后获得病理学完全缓解1摘要

此文我们了汇报一个经希罗达、奥沙利铂和贝伐珠单抗联合化疗获得病理学完全缓解的病例。该患者是乙状结肠癌伴同时性单发肝转移，肝结节的最大直径是5.7cm，根据日本的分级系统为H2级。先行乙状结肠癌切除术，然后行新辅助化疗，延期肝转移切除术。乙状结肠癌术后，患者接受1,mg/m2的卡培他滨治疗以及mg/m2的奥沙利铂治疗一周期，接着每三周加用贝伐珠单抗(7.5mg/kg)，连续8个周期。肝脏病灶直径减少到2.2cm，达到部分缓解PR。患者接受肝8段的转移瘤切除，如果未行化疗可能需要中央肝切除。在切除的肿瘤组织中见大量纤维组织组成，未见癌细胞。H2级肝转移能够达到病理学完全缓解（CR）的病例是非常罕见的，提示新辅助化疗应用卡培他滨、奥沙利铂及贝伐珠单抗联合方案是非常有效的。

2前言

外科手术对于结直肠癌肝转移（CRLM）是唯一能够治愈的手段；然而，CRLM的不可切除率非常之高（1）。近年来，不可切除的转移性结直肠癌的系统化疗有了长足的发展。在一个回顾性分析中，超过12%的初始不可切除的CRLM患者经过化疗转化为可切除，并显示了超过30%的良好5年生存率（2）。像这种分期肝切除的外科手段开始应用于此类患者(3,4)。另一方面，新辅助化疗后行肝切除术在初始可切除的CRLM中也被认为是有效的（5）。最近，术前化疗导致的组织学上的肿瘤退缩被认为CRLM患者获得更好预后的有意义的重要指标（6）。此外，术前化疗完全缓解的CRLM病人5年生存率可达75%，而获得极小病理改变的患者只达到33%（7）。然而,Adam等（8）表明病理学完全缓解（pCRs）的发生率是极低的，大约为4%，且其中71%都是直径小于3cm的病灶。越小的肝脏结节越可能通过术前化疗达到pCR。

本文我们报告了一例乙状结肠癌伴同时性单发肝转移的患者。肝脏病灶最大直径为5.7cm，按照日本分级系统分为H2（9）。经过由卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗（XELOX+BEV）行新辅助化疗后，切除的肝脏病灶发现达到病理完全缓解（pCR）。H2肝转移患者经化疗达到pCR是罕见的，提示新辅助化疗应用XELOX+BEV方案是有效的。

3病例报道

60岁男患，无不良主诉。有房颤，高血压，高脂血症和高尿酸血症等既往病史。无特殊家族史。常规体检有一项行超声检查，发现肝部肿物后转入我院。血清生化检查癌胚抗原（CEA）升高至67.8ng/mL，肿瘤相关糖链抗原（CA19-9）升至3,.8U/mL，腹部增强CT显示较大单发的低密度病灶，最大直径5.7cm，位于肝8段（图1）。未发现其它远处转移。肠镜以及钡餐提示乙状结肠癌（图2）。根据这些检查结果，最终诊断乙状结肠癌，同时性单发肝转移，临床分期为IV期。肝转移灶根据日本分级系统评价为H2（9）。

尽管同期切除原发灶与转移灶是可能的，为降低肝转移早期复发的风险还是选择了先行乙状结肠癌切除术，然后新辅助化疗后行肝转移切除术。

于是，患者先行腹腔镜乙状结肠癌根治术，病理回报如下：2型进展型乙状结肠癌，大小3.5cm×2.5cm，中分化腺癌，浸润浆膜下，无淋巴结转移（图3A,B）。

乙状结肠癌术后4周开始新辅助治疗。患者接受XELOX（卡培他滨1,mg/m2，奥沙利铂mg/m2），第一周期未应用贝伐珠单抗，之后改为XELOX+贝伐珠单抗（7.5mg/kg）。我们临床实验（No.-）——关于评估新辅助治疗方案XELOX+贝伐珠单抗对初始可切除的结直肠癌肝转移患者的疗效实验获得了圣玛丽安娜当地伦理委员会的批准。尽管在第二周期出现均为2度的呕吐和腹泻，化疗方案还是按原计划进行，并未减量和停滞。开始，我们计划6个周期后进行肝脏手术，然而因为病灶直径缩小到2.5cm，CEA和CA19-9下降到正常范围，分别为9.3U/mL和3.5ng/mL，患者还想再继续化疗。

XELOX+贝伐珠单抗9个周期以后，患者出现粘连性肠梗阻而住院。肝转移病灶已经缩小到2.2cm（图4），CEA和CA19-9水平分别是1.9ng/mLand5.7U/mL。小肠肠梗阻保守治疗缓解以后，患者同意行肝脏手术。9个周期化疗后的12周，患者行第8段根治性肝转移灶切除术，替代了化疗前可能实行的5段前部和8段切除。肝切除术同时行小肠黏连切除术。

切除的肝脏标本显示病灶大小为25cm×22cm×25cm，部分灰白相间，然而外科切缘是阴性（R0）。

组织病理学观察，与化疗相关的肝脏损伤是温和的，出现了1级的肝窦阻塞综合征（SOS），肿瘤组织里钙化明显，未见癌细胞。肿瘤由完全坏死组织组成，化疗反应可为pCR（图5）。

肝手术术后9个月，CEA和CA19-9水平仍然在正常范围内，未发现复发转移。4讨论

对于不可切除CRLM的系统化疗有长足的发展，大约12%的病例经过化疗后可以转化为可切除病灶（2）。有报道称肝转移切除前后FOLFOX4化疗对初始可切除的肝转移能够提高无病生存期（5）。然而，化疗后pCR的发生率仍然不多（6-8）。此外，根据日本分级系统肝转移H2或者H3的病例经化疗后达到pCR的病例更是罕见（9）。此文我们报道了一例H2级直径5.7cm的同时性单发肝转移经XELOX+贝伐珠单抗新辅助化疗后达到完全缓解的病例。

Adam等（8）报道了29例pCRs的病例。肝转移的平均直径在化疗前是2.9cm，71%的病灶小于3.0m。然而，在这篇报道中，病灶大于5cm的pCR率未见报道。

有趣的是，Adam等报道认为放疗引起的肝脏病灶消失（rCR）并非pCR（8）。Benoist等对探查不到的肝转移（rPR）进行广泛的肝组织切除以期达到R0切除（10）。组织病理学上仅仅20%的rCR病灶经检查达到pCR。根据现有水平，肝脏手术前确定pCR仍然非常困难。据报道pCRs的独立预测因素有四点：年龄小于等于60岁，肝转移灶小于等于3cm，确诊时CEA小于等于30ng/mL，化疗后发生客观反应（8）。本文呈递的病例仅有化疗后客观反应，并不满足其它三项条件。这个发现可能提示了为什么这种病例被认为是罕见的。

关于化疗方案导致的pCR，Adam等人报道大部分患者（66%）接受FOLFOX达到pCR，7％应用西妥昔单抗，没有应用贝伐单抗（8）。Rubbia-Brandt等表明pCRs的获得仅仅是在接受FOLFOX或者FOLFOXIRI的化疗方案的患者中，而不是合并应用西妥昔单抗或贝伐珠单抗的患者中（6）。Inoue等报道了一个多发肝转移患者，4个转移灶均小于等于2.0cm，经过mFOLFOX+贝伐珠单抗化疗达到pCR（11）。也有零星报道经XELOX或XELOX+贝伐珠单抗治疗达到pCR的病例。Klinger等报道了50个接受XELOX或FOLFOX化疗的患者中有3例（6%）获得pCR，而另50个接受XELOX+贝伐珠单抗的患者有10例（20%）获得pCR（12）。在以上的报道当中，H2级肝转移是否出现pCR并未可知。但是，一些前瞻性的研究表明肝手术前进行XELOX+贝伐珠单抗化疗不管在初始不可切除（13）或是初始可切除（14）的CRLM患者中均是有效的，同时肝脏手术前应用XELOX+贝伐珠单抗进行新辅助化疗认为可以增加pCR率。

至于最佳化疗周期，Adam等（8）报道患者能够达到pCR的中位化疗周期为8个周期，而且62%的pCRs发生在一线化疗之后。Klinger等通过对前瞻性研究中6个周期FOLFOX或者XELOX+/-贝伐珠单抗化疗后切除病灶的病理反应评估，表明20%的pCRs发生在XELOX+贝伐珠单抗的6个周期（13,15）。在我们的报道中，该病例在一线化疗方案XELOX+贝伐珠单抗9个周期以后出现了pCR。

肝手术前应用带有奥沙利铂方案的化疗可能会引起肝窦阻塞综合征（SOS），抑或严重的术后综合征比如肝衰竭，尤其是那些涉及到主要肝段切除的（16）。另一方面，有报道称贝伐珠单抗有保护肝脏避免SOS的作用（17）。在这个病例中，出现了轻微的1级SOS，未出现术后肝脏相关并发症。术后肝脏衰竭在文献报道中一般超过9个化疗周期（18）。此病例中，在原计划的第一阶段6个周期化疗后获得了患者的知情同意是必要的。

新辅助化疗后所致pCR的发生被认为是CRLM患者术后的良好预后因素。Blazer等（7）报道了在25例获得pCR的患者中5年生存率达到75%，而Adam在这部分患者中的数据结果为76%（8）。我们此文汇报的病例作为乙状结肠癌根治性术后，而且没有肝外转移，会获得一个更好的预后。

5结论

我们汇报了一例乙状结肠癌同时性可切除单发肝转移患者，经XELOX+贝伐珠单抗化疗后到达pCR的病例。肝脏病灶最大直径为5.7cm，根据日本分级系统为H2级。H2级肝转移能够达到pCR的报道在此前文献中是很少见的。

致谢

声明：作者表明此文无利益冲突。

6参考文献译者点评

我们科室治疗的结直肠癌肝转移比较多，MDT相关讨论也比较规范，总体看，该文作者的诊断治疗思路跟我们的经验比较一致，1、对于可切除肝M（CRLM）也要先做新辅助化疗，只要注意复查频率尽量不要达到影像学消失，而对肝脏手术造成困扰；2、就是XELOX方案与贝伐珠单抗的联合，奥沙利铂造成“blueliversyndrome”其实就是肝窦阻塞综合征，而Bev恰好有保护肝脏的作用，只要注意围手术期出凝血功能就可以了，我们一般手术前将Bev停一段时间。

编译：王永鹏，医院，医学硕士，学习经历：-就读大连医科大学研究生，肿瘤学转移，至今工作于医院，至今，中国医科大学博士在读，肿瘤外科专业。社会兼职：1、辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会委员；2、辽宁省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员；3、辽宁省GIST协作组秘书；4、中华慈善总会GIPAP注册医师；5、中国癌症基金会SPAP注册医师；6、《中华外科杂志》特约通讯员；7、《中华临床医师杂志电子版》特约编辑。点击下方“阅读原文”查看完整图文。







































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