2016ESMO结直肠癌领域10项重磅研
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直肠癌新辅助放化疗后延迟手术时间至12周对比6周，是否MRI分期降期更明显：一项前瞻性随机对照研究
J.Evansetal.
译者：张剑威
背景：局部进展期直肠癌新辅助放化疗至手术的最佳间期仍存在争议，假如延长手术间期能获得更明显的肿瘤降期，将直接影响患者能否保肛及生存预后。该项前瞻性、多中心随机对照研究，对比延长手术间期至12周对比6周，是否能获得更大的肿瘤降期和肿瘤退缩。
方法：主要研究终点是各组在MRI上的T分期降期比例，总样本量为例，次要研究终点包括pCR率，及mrTRG1-2的比例。
结果：总共例患者进入随机，例为6周手术组，例为12周手术组，结果表明，12周手术组的肿瘤降期率显著优于6周手术组(58%vs43%,p=0.)，两组pCR率分别为9%vs20%。
结论：直肠癌新辅助放化疗后，等待12周再行手术，有更高的肿瘤降期率，提高了pCR率和mrTRG。mrTRG是经过验证的对于DFS的预测因子，因此不建议在达到最大肿瘤退缩前手术。
点评：对于局部进展期直肠癌新辅助放化疗后，间隔多长时间接受手术最为合适，目前仍存在较大的争议，目前临床实践中是放化疗后间隔6-8周手术，这一标准的依据是年发表在JCO杂志的LyonR90-01研究的结果，新辅助放化疗后6-8周手术对比2周后直接手术，肿瘤降期显著提高(26%vs10.3%)，但进一步延长这一间期，是否会获得更高的肿瘤降期，有许多回顾性研究，结果不一。这一项前瞻性随机对照研究结果，对延长手术间期提供的更有力的证据，另外，MSKCC的另一项发表在Lancetoncology的研究表明，在新辅助放化疗后，延长手术间期，同时在手术间期内增加2-6疗程FOLFOX化疗，pCR可提高至38%，这种全新辅助治疗的理念也有许多研究正在进行中，有望进一步改善直肠癌患者的生存预后。
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循环肿瘤DNA（ctDNA）对BRAF抑制剂dabrafenib（D），MEK抑制剂trametinib（T）和抗-EGFR抗体panitumumb（P）在BRAFVR突变的转移性结直肠癌患者的疗效分析
R.B.Corcoranetal.
译者：胡华斌
背景：BRAFVE在转移性结直肠癌（mCRC）中的突变率为5%-10%，并且与不良的预后相关。与黑色素瘤的BRAFV突变不同，BRAF和MEK抑制剂在mCRC中的有效率很低。临床前研究提示联合EGHR和MAPK通路可以提高BRAF抑制剂的效果。该研究评价panitumumb（P）联合dabrafenib（D）和/或trametinib（T）用于BRAF突变的mCRC患者的疗效和安全性。
方法：例BRAF突变的mCRC患者接受了以下方案的全量治疗：DP(n=20),TP(n=31),orDTP(n=83)。对治疗前和治疗中的活检组织通过IHC检测pERK，并对ctDNA的BRAF、KRAS,NRAS和PIK3CA突变情况进行连续监测。
结果：例mCRC患者既往接受过化疗，14例入组时为一线治疗。常见的不良事件是皮炎、腹泻、乏力、恶心和皮疹。DP、TP和DTP三组的的有效率（CR+PR）和SD率分别为10%和80%、0%和53%、18和67%。DP和TP组的中位无疾病进展时间（PFS）为3.4和2.8个月,DTP组未达到。中位pERK降低（治疗期间对比治疗前）比例分别为23%（DP）、50%（TP）和54%（DTP）。通过连续的ctDNA监测发现，DTP组疗效达到PR的患者中有86%（12/14）的患者BRAFVE突变片段降低70%。当疾病进展时有10例患者BRAFVE突变片段增加。7（58%）例患者在疾病发生进展时监测到基线时没有检测到的RAS突变，其中3例是多个RAS突变。2例患者在基线时检测到RAS和BRAFVE双突变。
结论：
对于BRAF突变的mCRC患者，DTP方案具有可以接受的毒性和有效率。通过ctDNA对BRAF突变片段的连续检测可以及时监测肿瘤的退缩和进展，既往存在和继发的RAS突变可能是潜在的耐药机制。
临床研究注册信息：NCT
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循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞可作为预后的预测因子：PPRODIGE14-ACCORD21-METHEP2研究分析
F.Bidardetal.
译者：蔡月
背景：我们前瞻性的收集了II期随机对照研究PPRODIGE14-ACCORD21-METHEP2研究患者的循环肿瘤细胞DNA(ctDNA）和循环肿瘤细胞(CTC)。
方法：研究入组潜在可切除的结直肠癌肝转移初治患者，主要研究终点是一线治疗后的肝转移灶R0/R1切除率(靶向治疗联合两药对比靶向治疗联合三药方案，Ychou，ASCO)。血标本分别于入组时、治疗后1个月以及任何肝转移手术治疗前留取。CTCs（CellSearch）和ctDNA（ddPCR，Biorad）均在有经验的实验室（Inst.Curie）检测。
结果：例患者至少有1次血标本分析。高CTC计数（≥3CTC/7.5ml）在25/例患者（19%）基线中检测到，且与同时性肝转移（p=0.03）和肝受累（p=0.）相关。基线中，KRASctDNA的敏感性为91%（42/46例肿瘤KRAS突变患者，经标准方法检测）。此外，6/79例（7%）肿瘤KRAS野生型患者的线ctDNA可检测到KRAS突变拷贝/ml。1个月治疗后，仅3/例患者（3%）可检测到高CTC计数，KRASctDNA检出率下降至63%（22/35例肿瘤KRAS突变患者）。在计划肝转移手术切除的患者中，术前均未检测到高CTC计数（0/57），且CTC检出率下降至19%（4/21例肿瘤KRAS突变患者）。值得注意的是，1个月治疗后持续的高CTC计数（p=0.06）和ctDNA检测到KRAS突变拷贝（p=0.）与较低的肝转移灶R0/R1切除率（主要研究终点）相关。关于预后方面，基线和1个月治疗后的CTC计数与OS相关，而ctDNA仅在肝转移手术前的检测有预测价值。
结论：这是第一项评估CTC和ctDNA在潜在可切除的结直肠癌肝转移患者中临床有效性的研究。ctDNA在基线的敏感性较好，但治疗后检出率显著下降。研究主要发现治疗1个月后持续升高的ctDNA和CTCs患者可能不适合进行肝转移灶R0/R1切除。
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MiR-31-3p是FIRE3临床研究中西妥昔单抗疗效的预测性生物标志物
P.Laurent-Puigetal.
译者：李珊珊
背景：在FIRE3临床研究中，MiR-31-3p的表达被发现在接受抗EGFR治疗的RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中，可以预测西妥昔单抗对生存的影响。根据此前研究中定义的截点值，把患者分别MiR-31-3p低表达者和MiR-31-3p高表达者。当患者接受西妥昔单抗治疗，MiR-31-3p低表达者比高表达者有着更好的生存预后。本研究旨在探索MiR-31-3p对临床研究疗效终点的预测性。
方法：从例RAS野生患者的石蜡包埋肿瘤标本中提取出MiR-31-3p，并通过qRTPCR方法进行测定。例患者接受FOLFIRI联合贝伐珠单抗方案一线治疗，另外例患者则接受FOLFIRI联合西妥昔单抗方案一线治疗。各中心将根据RECIST标准分析客观反应率和疾病控制率。研究将进行独立的中心影像学阅片并对患者的早期肿瘤退缩（ETS）和反应深度（DoR）进行重新评估。ETS定义为基线后6周的第一次CT评估显示肿瘤缩小达20%。两个治疗组的缓解率将通过建立多因素Logistic回归模型估算优势比来进行比较。MiR-31-3p对疗效的预测性将检验治疗效应与MiR-31-3p低表达者及高表达者的交互作用（α=0.10）。如存在治疗效应的异质性，研究将分别在两组内进行分析。
结果：西妥昔单抗治疗仅在MiR-31-3p低表达者中可以提高客观缓解率（OR=3.37[1.70–6.67],p=0.vs.高表达者OR=1.25[0.56–2.77],p=0.6）。在MiR-31-3p低表达者中，接受西妥昔单抗治疗的患者客观缓解率为70%，而接受贝伐珠单抗治疗的患者客观缓解率为57%。西妥昔单抗治疗组和贝伐珠单抗治疗组的疾病控制率相似（分别为80%和86%），且在不同的MiR-31-3p表达组间也是一致的。MiR-31-3p的表达可以预测DoR和ETS（交互作用检验：两组p值分别为p=0.0和p=0.02）。
结论：西妥昔单抗仅在MiR-31-3p低表达者中有更好的疗效。MiR-31-3p可以在临床中筛选患者进行一线抗EGFR治疗。
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ERBB2改变是接受FOLFOX为基础辅助治疗的III期结肠癌患者的一种新的预后标志物（PETACC8）
P.Laurent-Puigetal.
译者：吴泽华
背景：ERBB2扩增近期被认为是转移性结直肠癌一个可能的治疗靶点。HERACLES研究在HER2阳性转移性结直肠癌病人中曲妥珠单抗和拉帕替尼的双重靶向治疗可能有效。这个发现引发了我们在需要进一步改进辅助策略的III期结肠癌中ERBB2基因改变的发生及预后的兴趣。因此我们回顾性收集了PETACC8研究中ERBB2基因改变的发生情况及其对预后的影响。
方法：PETACC8研究纳入的例患者中例签署了研究同意书。其中5例患者的组织标本可进行二代测序，例患者的组织标本可进行免疫组化分析（IHC）和FISH检测，我们检测了ERBB2基因扩增情况以及第19号和21号外显子的突变。所有患者对ERBB2的染色使用HER2克隆4B5的多克隆抗体（VentanaRoche），使用zytoLightERBB2/CEN17双色FISH探针。
结果：64例患者（3.8%）发现ERBB2改变。其中17例突变（1%），最常见的位点是p.VI(5例),p.VL(3例)和p.LS(3例)。上述改变与RAS或者BRAF突变无显著相关，也无相互排斥。49例（2.9%）患者具有ERBB2扩增，39例通过IHC确定（FISH检测结果将在大会公布）。我们分析了ERBB2改变（包括突变和扩增）对患者预后的影响，在单因素分析中，ERBB2的改变与更短的复发时间(HR:1.55[95%CI:1.02;2.36]p=0.04)和OS(HR:1.57[0.99;2.5]p=0.05)相关。在校正治疗、RAS突变、组织学分级、肿瘤位置以及pT和pN、梗阻和穿孔、脉管和淋巴管栓塞后该预后价值仍然具有显著意义。
结论：ERBB2改变在III期结肠癌中发生率约4%。然而它具有不良的预后价值，并且支持在辅助治疗中使用抗-ERBB2治疗时进行检测。
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FOLFOX联合西妥昔单抗对比FOLFOX用于全RAS和BRAF野生型的III期结肠癌患者的辅助治疗：来自PETACC8研究的结果
J.Taiebetal.
译者：：胡华斌
背景：RAS突变被认为是对抗-EGFR治疗耐药。通过对PETACC8研究（西妥昔单抗+FOLFOX对比FOLFOX）中RAS和BRAF野生型的患者进行进一步分析。
方法：对签署知情同意的患者进行KRAS和NRAS第2、3、4外显子突变以及BRAF第11、15外显子检测。评价西妥昔单抗对RAS野生型、RAS和BRAF双野生型以及罕见RAS突变患者的疾病复发时间（TTR）、无病生存期（DFS）和生存时间（OS）的影响。
结果：对例患者进行了分析，其中例（29%）发现KRAS第2外显子突变，例（6.4%）BRAFVE突变。其余例患者中的例签署了二代测序知情同意，例（21%）被新检测出KRAS第3、4外显子和NRAS第2、3、4外显子突变，46例（4.4%）检测出非VE的BRAF突变。西妥昔单抗并没有显著提高RAS野生型以及RASBRAF双野生型患者的TTR、DFS和OS（HR范围从0.77至1.05,所有p0.05）。在RAS和BRAF罕见突变的患者中，使用或不适用西妥昔单抗并没有显著差异（HR范围从1.42至1.61,所有p0.05）。对所有两组患者进行分析发现，相比双野生型患者，KRAS和NRAS第61密码子突变的患者具有更差的的TTR（KRAS,HR:2.42[1.40;4.20]p=0.；NRAS,HR:2.18[1.21;3.93]p=0.）和DFS（KRAS,HR:1.98[1.15;3.42]p=0.01；NRAS,HR:1.99[1.13;3.50]p=0.），但是在其他RAS和BRAF突变中并未发现上述现象。
结论：对于III期RAS野生型和RASBRAF双野生型的结肠癌患者，在FOLFOX标准辅助化疗基础上加用西妥昔单抗并没有显著改善预后。对于RAS突变的患者西妥昔单抗也没有发现显著的有害效应。NRAS和KRAS第61密码子可能是罕见突变中唯一与KRAS第12、13密码子以及BRAFVE一样具有预后预测作用的标志物。
临床研究注册信息：EudraCTnumber--23
PD
TERRA研究：TAS-在亚洲转移性结直肠癌患者中的一项随机双盲安慰剂对照的III期研究
T.W.Kimetal.
译者：王文静
背景：RECOURSE研究证实trifuridine/tipiracilhydrocholoride（TAS-）可以显著提高标准治疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）患者的总生存时间（OS）和无进展生存期（PFS）。TERRA研究旨在相似的亚洲人群中评价TAS-对传统细胞毒药物治疗失败的mCRC患者的疗效和安全性。
方法：本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。纳入患者必须为已接受两种标准治疗（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）失败的mCRC患者。既往抗-VEGF和抗-EGFR靶向治疗不是强制性要求。年10月16日至2年6月15日共筛选例患者，纳入例患者。纳入患者按RAS状态和地域进行了分层，并2：1随机分配接受TAS-（35mg/m2，bid，days1-5，days8-12，28天一个周期）+最佳支持治疗（BSC）或安慰剂+BSC。主要研究终点为OS。主要的次要研究终点包括PFS和安全性。
结果：主要的分析结果显示TAS-组较安慰剂组存在OS的获益（HR：0.79；95%CI0.62-0.99；P=0.）（中位OS7.8月vs.7.1月）。同样PFS也有显著延长（HR:0.43;95%CI0.34-0.54）。
结论：TERRA研究证实了在亚洲mCRC患者在传统细胞毒药物治疗失败后，TAS-可以延长患者的OS和PFS。TAS-的安全性与之前研究的结果相似。研究将会给出患者纳入研究前后的治疗情况，尤其是靶向治疗的情况。
PD
索拉非尼（Soraf）联合伊立替康（Iri）治疗经治RAS突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者的多中心随机II期临床研究（Nexiri2-PRODIGE27）
E.Samalinetal.
译者：李珊珊
背景：索拉非尼联合伊立替康的方案（NEXIRI）治疗经治KRAS突变的mCRC患者，疾病控制率（DCR）可达65%，提示了其不错的疗效。在此前的单臂II期研究中，我们发现CCND1-rsA/A多样性可能是一个预测性的生物指标（Samalinetal.）。我们开展这个多中心随机II期研究，旨在确定NEXIRI方案对比伊立替康单药或索拉非尼单药治疗，在治疗RAS突变的且在入组时接受过目前所有有效药物方案治疗并失败的患者中的2月无进展生存（2-PFS）的优劣。
方法：研究主要纳入PS≤1分，既往接受过伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶和贝伐珠单抗（但未接受过瑞戈非尼）治疗的进展性不可切除的KRAS突变（或RAS突变）mCRC患者。入组患者被随机分至3组接受治疗：NEXIRI组（每两周行伊立替康静脉治疗1次，C1剂量mg/m2；如C1没有＞1级的腹泻或＞2级的其他毒性发生，则C2剂量mg/m2；如C2没有＞1级的腹泻或＞2级的其他毒性发生，则C3剂量mg/m2，同时从C1开始联合索拉非尼固定剂量mg，每天2次），伊立替康单药组（mg/m2），索拉非尼单药组，直至疾病进展或不可耐受的毒性，疾病进展后可交叉至NEXIRI组。主要研究终点为2-PFS（RECISTv1.1）。
结果：从年1月至年7月，从17个法国研究中心，共入组患者名（中位年龄62岁[31-82岁]；PS0/1分：38/61%）。中位随访17.5个月，主要研究结果如下：NEXIRI组入组患者57名，Iri组患者56名，Soraf组患者57名，交叉至NEXIRI组的患者69名。中位治疗时间（月）分别为3，2，2.5和2。3/4级毒性情况如下*：发生3/4级中性粒细胞减少（其中有伴发热的）患者分别为16/2（5），6/0（0），0/0（0），1/0；发生3/4级腹泻的患者分别为26/0，7/0，7/0，22/0；发生3/4级手足综合征的患者分别为17/0，0/0，16/0，7/0；发生3/4级高血压的患者分别10/0，2/0，10/0，6/0。2-PFS（%）[$]分别为59[39-66]，23[10-33]，22[8-30]，51[30-54]。DCR/PR（%）[$]分别为59/4，25/0，22/0，51/1。中位PFS（月）分别为3.7[2.2-4.9]，1.9[1.7-2.1]，2.1[1.9-2.5]，3.5[2.1-3.7]。4组患者中位OS（月）根据CCND1rs基因型A/A，A/G或G/G的不同分别为7.2[5.8-9.4]，19.6[4.8-/]，6.2[4.9-9.4]；3.0[2.1-3.8]¤，2.1[1.4-/]¤，3.2[1.4-/]¤；3.3[2.5-4.2]¤；3.0[2.3-/]¤，3.3[2-4.2]¤；7.9[7.1-8.7]，9.7[7.7-12.6]，7.5[5.6-8.5]。药代动力学结果显示，在NEXIRI组和交叉至NEXIRI组中，使用索拉非尼治疗可以提高伊立替康的血药浓度。
结论：在这个随机研究中，我们证实了NEXIRI方案在难治性RAS突变mCRC患者中的疗效以及CCND1rs或能区分那些能从NEXIRI方案中获益的患者。这些结果促使后续可在CCND1rsA/A患者中进行NEXIRI对比瑞戈非尼单药治疗的临床研究。
注：*例患者；
[$]18例（6/4/8/12）不可评估患者；
¤单药治疗组中没有交叉到NEXIRI组患者
临床研究注册信息：NCT
PD
局部进展期直肠癌中术前放化疗及术后辅助化疗使用卡培他滨+奥沙利铂方案和单独使用卡培他滨方案的对比：最终分析
H.J.Schmolletal.
译者：谢晓煜
背景：PETACC-6试验探索以口服5-FU为基础的术前放化疗和术后辅助化疗基础上联合奥沙利铂能否进一步提高局部进展期直肠癌患者的无病生存率。
方法：2年11月至年9月，距肛门12cm以内的直肠腺癌、T3/4和/或淋巴结阳性、无远处转移、入组时为可切除或潜在可切除的患者被随机分为以下两组：A组是接受为期5周卡培他滨的术前放化疗方案，随后接受6个疗程卡培他滨辅助化疗；B组是在A组方案基础上术前及术后均联合奥沙利铂化疗。通过5％的双侧α检验及例早期疗效的期中分析，例DFS事件要求有80％的功效能检测出3年无病生存率的提高，从单独使用卡培他滨的65%提高至联合使用卡培他滨和奥沙利铂的72%（HR=0.）。初步分析是意向性治疗，去除中心调整后的分层因素（临床T分期，淋巴结状态，肿瘤距肛缘距离以及局部分期方法）。
结果：例患者进行随机分组（例每组）；A组有例、B组有例合格患者进行治疗。A组中67.4%的患者完成全程标准治疗，B组则为53.8%。IDMC的早期分析显示两组间的3年DFS和OS并无差别。平均52个月（55-86个月）随访后的最新分析显示，DFS仍然没有显著差异（A组：76.5%vs.B组75.4%；HR1.04，p=0.）。亚组分析显示卡培他滨对比卡培他滨/奥沙利铂组，在非德国患者中（33%）DFS有一定的优势，而德国患者（67%）则相反（A组：HR0.73，p=0.；B组：HR1.35，p=0.）；78.2%vs73.6%（A组）；73.2%vs81.1%（B组）。鉴别混杂因素的多变量分析正在进行中，将后续发表。
结论：PETACC-6试验与AIO/ARO/CAO试验及韩国的一项试验结果相似，联合奥沙利铂的新辅助治疗并不能带来额外的获益。
临床研究注册信息：NCT
PD
III期结肠癌患者接受24周或48周卡培他滨辅助化疗的随机对照III期临床试验：来自JFMC37-研究的最终结果
S.Yamaguchietal.
译者：邓儒
背景
JFMC37-研究是为了探索III期结肠和直肠乙状结肠癌患者接受卡培他滨48周辅助化疗相对于24周传统化疗是否更有优势，研究终点是无病生存期（DFS）。
方案
研究纳入原发灶可切除的III期结肠癌或直肠乙状结肠癌患者随机分配至接受卡培他滨（mg/m2/天）服用14天，休息7天，共24周，即8个疗程（对照组C），或者治疗48周，即16个疗程（研究组S）。主要研究终点DFS，次要终点是总生存时间（OS）和无复发生存时间(RFS)。
结果
中位随访时间60个月，例患者有名达到DFS事件终点(C:,S:)。3年和5年DFS率分别是：S组75.3%,68.7%，C组70.0%,65.3%，(P=0.,HR=0.,95%CI:0.-1.)。5年的OS方面，S组是87.6%，C组是83.2%(P=0.9,HR=0.,95%CI:0.-0.)。5年的RFS，S组为74.1%，C组为69.3%(P=0.,HR=0.,95%CI:0.-0.)。除了手足综合症发生率较高以外，S组其他的3-4级不良反应事件均与C组相似。
结论
研究并没有发现对于III期结肠癌患者接受48周卡培他滨辅助化疗相比24周有DFS方面的进一步获益。然而，在OS和RFS方面，48周方案和24周方案两组的P值小于0.。因此，为了明确III期结肠癌患者最佳的辅助化疗时长，需要更多的后续研究进一步探索。
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