多极射频消融治疗靠近肝脏大血管处的结肠直

摘要

背景：切除结肠直肠癌肝转移(CRLM)病灶经常会伤及邻近的肝脏大血管。因为采用射频消融法治疗血管周围肿瘤时既产生了热库效应，同时也会诱发血栓形成，所以临床认为该治疗方式无效，而且不安全。本研究的目的就是检查采用多极探针射频消融（RFA）法治疗邻近肝脏大血管处的CRLM患者是否安全、有效。

方法：在开腹状态下，患者接受3个同时置放的电极进行多极RFA治疗。52例患有CRLM连续入组患者的处肿瘤被施以RFA的消融治疗。52例患者中的16例(31%)转移灶位于肝脏大血管处。我们检查了患者血管周围位置是否具备适宜局部肿瘤继续生长的条件。用Cox回归分析法评估患者血管周围病变所处的部位和局部肿瘤生长时机之间的关系，以及对无瘤生存率的影响。

结果：所有患者的随访至少都在接受RFA治疗后3年以上，患者此前已经病逝的除外。处肿瘤病灶中有17处(12%)在接受RFA治疗后出现局部肿瘤生长的情况，其中4处源于21处的血管周围肿瘤。肿瘤体积大小为本研究中局部肿瘤生长的唯一危险因素。肿瘤靠近大血管既不是局部肿瘤生长的危险因素，也不是为局部肿瘤生长提供有利时机或是影响无瘤生存率的因素。

讨论：本研究显示，任何出现邻近肝脏大血管处的CRLM患者都可以接受多极系统的RFA治疗，此法安全、有效。

引言

由于技术方面的困难，临床经常视邻近肝脏大血管(直径≥4mm)的CRLM为肝脏切除的禁忌证，限制因素主要为术后剩余的肝脏体积小和并发症发生率高。通过选择性地进行肿瘤消融，RFA可以成为治疗这类患者的有效手段，此种治疗可以不伤害正常的邻近血管和肝组织。然而，RFA治疗方式对邻近肝脏血管的安全性和有效性一直存在争议（见图1-2）。

图1-A：多极RFA结构图图1-B：采用多极RFA治疗后的画面

图2-A：邻近腔静脉和肝中、肝右静脉之间的肿瘤。图3-B：邻近腔静脉和肝中、肝右静脉之间的消融区。

由邻近肿瘤部位大血管造成的导热丢失效应，即众所周知的热库效应，能够阻止在靠近血管处产生足够的热量聚集，导致产生不完全性的肿瘤破坏。对猪肝脏所做的试验发现，对4mm或更大直径血管进行RFA治疗时，大多数案例都存在热库效应方面的报道。的确，在临床前和临床方面的研究显示，邻近肝脏大血管的CRLM患者接受RFA治疗，局部肿瘤生长（定义为由于不完全消融而导致的残留细胞生长）的发生率显著升高。

局部肿瘤生长可降低治疗机会，并通常导致治疗机会的丧失。大多数RFA系统采用的是单电极和一个发生器，在患者体内形成一个闭合性的电路。在单电极的RFA系统内，热量只有一处热源来产生。在肝脏内部，热传递依赖于传导系统，肿瘤灌注、肿瘤的坏死量和周围肝实质的灌注状态会对此产生影响。

第二代的RFA系统采用了双电极，“热库效应”不再引起临床医生的更大疑虑。典型状态下，这些电极在肿瘤边缘呈现三角或是直角放置状态。由于电流从一个电极流向另一个电极，热量在此期间会散发掉。本研究采用的是多电极系统，可对人体组织的阻抗情况进行连续监测，为了防止治疗初期的人体组织脱水和由此产生的导热丢失现象，我们将电源自动调整到阻抗状态。而且，在一次治疗时可同时置放更多的电极（多达6个），由此增加了消融区的面积，限制了肿瘤细胞通过电极运动扩散的机会。

本研究的目的是检查在邻近任何肝脏大血管部位的CRLM患者是否可以安全地接受多极RFA治疗，并有效地控制肿瘤生长。

方法

患者和治疗经过

从年8月至年11月，52例连续入组的患者因为CRLM而接受RFA治疗，他们全部被收入我们的前瞻性研究数据库中。对这些患者的资料收集与伦理委员会有关人类研究的要求相一致，方案得到了该机构的批准。对血管周围肿瘤部位的定义是在CRLM病灶边缘与肝脏大血管（直径≥4mm）之间的距离小于1mm。所有入围患者都接受了标准化的诊疗，包括为制订本治疗方案而做的腹部CT。由两位资深的肝胆外科医生通过腹腔镜对所有患者进行肿瘤相关的肝脏大血管位置确定，之后决定是否实施RFA治疗。使用术中B超（IOUS）纠正RFA电极的置放部位，监控RFA的实施过程。RFA治疗结束后，通过消融管道撤出电极。术后2周内通过肝脏的3阶段CT扫描，以及其后6个月内的随访间期来评估RFA的治疗结果。如果患者在消融区内或是邻近处出现新的增长性病变则视为肿瘤生长。通过常用的4.0.版本不良事件标准来记录不良事件。

RFA系统

我们采用的是Celon多极RFA系统(Olympos-CelonAGmedicalinstruments,TeltowGermany)。RFA系统装备了自动电源控制系统，用以评估取决于时间的阻抗性能。我们的研究范围包括使用的电极数量和置放情况，肿瘤和诸如血液灌注等人体组织学特征。为了防止出现治疗初期人体组织脱水和由此产生的导热丢失，我们将电源自动调整到人体组织的实时阻抗状态。用一个蠕动泵将生理盐水注入电极内腔，目的是冷却电极，进而提高能量的沉积。

统计学分析

采用连续参数数据来表现均值和标准差，进行统计学分析；连续的非参数数据作为范畴的均值，一分为二的数据作为频率。

对伴有和没有周围血管肿瘤的患者，采用studentst-test进行连续数据参数分析，比较他们的基线特征和总生存（OS）均值。用ManneWhitneyUtest对非参数性的连续数据进行处理，用Pearson’sChi-square对分组结果进行分析。按照手术当日至局部肿瘤生长的发现时间、首次发现的复发日期或是病故的时间，分别计算局部肿瘤的生长时间、无瘤生存率（RFS）和OS。对所有患者在死亡时或是上一次的随访时进行有关局部肿瘤生长、局部肿瘤生长的时间和无瘤生存率等方面的分析。在上一次随访时，对患者的OS进行统计分析。通过KaplaneMeier法对局部肿瘤生长的平均时间、无瘤生存率和总生存情况进行统计分析。采用单变量和多变量的cox回归分析法确定局部肿瘤生长时间、无瘤生存率和总体生存数的危险因素及可能性影响。在单变量分析中使用包含显示p值小于0.2的因素建立一个多变量的cox比例伤害模型。P值小于0.05被视为具有统计学意义。使用Windows(SPSS，Chicago，Illinois，USA)15.0版本的SPSS进行统计学分析。

结果

52例患者中有16例(31%)(处肿瘤的21处，15%))的肿瘤靠近肝脏大血管的某一部位。在临床病理学方面，伴有和没有血管周围CRLM的患者之间没有差别。不同的是伴有血管周围肿瘤的患者接受新辅助化疗要多于其他患者。在RFA治疗期间没有不良事件发生。血管周围组患者中3/16(18.7%)术后出现了不良事件，在非血管周围组的患者中为10/36(27.7%)。在血管周围组和非血管周围组的患者之间发生不良事件的人数没有显著差异(P=0.)。

图3-AKaplanMeier分析绘出的血管周围型和非血管周围型RFS曲线图。图3-B：KaplanMeier分析绘出的血管周围型和非血管周围型OS曲线图。

局部肿瘤生长和无瘤生存率

所有患者在RFA治疗之后都接受了至少为期3年的随访，这段时间死亡的患者除外。平均的无瘤生存率时间为14.8个月(3.2-20.9)。平均总生存时间为32.6(23.0-42.1)个月(见图3A和B)。11例患者出现局部肿瘤生长(17/处肿瘤，12%)，其中血管周围组2例(12.5%)，非血管周围组9例(25%)。8例患者的肿瘤生长时间是在1年之内的随访期发现的，另有3例患者是在1年以后的随访时发现。对于局部肿瘤生长和其生长的时机而言肿瘤的大小(/3.5cm)是其唯一的危险因素（见表1）。血管周围部位的肿瘤不是局部肿瘤生长或其生长时间的危险因素（见表2）。肿瘤数量少、应用新辅助化疗和肿瘤邻近血管与延长RFS相关（见表2）。然而，在多变量分析中只有肿瘤的数量才是与RFS唯一有关的显著因素(P=0.)。患者接受新辅助化疗是唯一延长OS的相关因素（见表2）。

表1局部肿瘤生长情况

危险因素

LTPa

LTPa数量

单变量分析P值

多变量分析P值

大小(cm)

(均值;SD)

3.5;1.74

2.5;1.62

0.a,b

0.a,b

Pringle

12

0.

0.

非Pringle

5

27

异时性

10

68

0.

0.

同时性

7

57

新辅助治疗

7

41

0.

0.

无新辅助治疗

10

86

血管周围型

4

17

0.

0.

非血管周围型

13

aLTP=局部肿瘤生长。

bAP值小于0.05具有统计学意义。

表2针对局部肿瘤生长时间（LTP）、无瘤生长率（RFS）和总生存情况（OS）所进行的Cox回归分析

单变量分析

危险因素

发生LTP的时间

RFS

OS

HR(95%CI)P值

HR(95%CI)P值

HR(95%CI)P值

年龄(≥65岁)

1.(0.-4.)0.

1.(0.-2.)0.

1.29(0.-2.)0.

性别（男）

1.(0.-4.)0.

0.(0.-1.)0.

0.(0.-0.)0.

与原发性肿瘤区别（较差）

1.(0.-7.)0.

0.(0.-1.)0.

0.(0.-2.)0.

原发与LM间隔时间（同时/异时）

0.(0.-2.)0.

1.(0.-2.)0.

0.(0.-1.)0.

接受新辅助化疗

0.(0.-2.)0.

0.(0.;0.)0.

0.(0.-0.)0.

接受Pringle

0.(0.-1.)0.

0.(0.-)0.

1.(0.-2.)0.

最大肿瘤体积（3.5cm）

1.(1.-2.)0.

1.(0.-1.)0.

1.(0.-1.)0.

每例患者肿瘤数

0.(0.-1.)0.

1.(1.-1.)0.

1.(0.-1.)0.

有血管周围型肿瘤

0.(0.-1.)0.

0.(0.-0.)0.

0.(0.-1.)0.

Fong计分（3）

0.(0.e1.)0.

1.(0.-1.)0.

0.(0.-1.)0.

多变量分析

接受新辅助治疗化疗

0.(0.-1.)0.

0.(0.-1.)0.

有血管周围型肿瘤

0.(0.-2.)0.

0.(0.-1.)0.

0.(0.-1.)0.

接受Pringle

0.(0.-1.)0.

最大肿瘤体积（3.5cm）

0.(0.-11.31)0.

每例患者肿瘤数

0.(0.-1.)0.

1.(1.-1.)0.

讨论

由于热库效应，用射频消融治疗邻近肝脏大血管处的肿瘤一直被临床视为无效。临床前的研究表明，多极RFA系统的治疗效果可以减少医生的疑虑。我研究了应用多极系统RFA治疗邻近肝脏大血管的肿瘤及控制其生长的有效性。文献报道的接受研究患者的复发率为12%。我们通过研究发现肿瘤体积大小是RFA治疗后肿瘤生长的唯一危险因素。血管周围肿瘤的部位不是局部肿瘤生长的危险因素（相对于时间而言）。伴有血管周围肿瘤的患者甚至RFS更长。肿瘤靠近血管处的患者接受新辅助化疗者更多，这可能是该组患者的肿瘤复发少、肿瘤较小及RFS更长的原因。在采用多变量分析肿瘤部位时没有关于RFA或OS的效应。把这些结果与已有的文献进行对比显示，在接受RFA治疗且在大血管附近一处伴有肿瘤的患者中，局部肿瘤生长的机会较高。有3项临床研究报告了肿瘤邻近血管是患者接受单极RFA系统局部肿瘤生长的危险因素。这3项研究还报告了RFA之后CRLM的血管周围部位和局部肿瘤生长之间具有负相关性。Bowles等人报告，靠近大血管处的肿瘤加上肿瘤的大小是与局部肿瘤生长的两个独立相关因素，他们的研究囊括了76例患者，其中39例为CRLM。Machi等人也报告了类似的研究结果，他们的研究中有46例患者，其中25例为CRLM。肿瘤大小和邻近肝脏大血管是与局部肿瘤生长相关的两个显著因素。Lu等人报告将肿瘤靠近大血管与肿瘤远离大血管的患者进行比较时，前者的局部复发率为53%，而后者的则为7%。据报道，在靠近肝脏大血管处的肿瘤患者接受RFA治疗后出现局部肿瘤生长率高的事实，是由于大血管产生了热库效应。为了克服这一现象，临床采用了多项措施。其中的一项就是通过替换RFA电极，在一个部位反复进行RFA操作，创建叠加性的消融区。不幸的是，据称这一方法具有高度局部复发的危险，其原因是肿瘤细胞会产生播散。另一种创建大片消融区的可能性就是应用血管闭塞的方法，它可以减小热库效应。DeBaere等人报告采用经皮门静脉或肝静脉与RFA相结合的方式对邻近大血管的肿瘤进行系列治疗的方法。在上述提及的研究中，对较小肿瘤的治疗(≤3.5cm)在局部病变的控制方面有所改进。不幸的是，据报告采用经皮静脉栓塞疗法的患者中有9.5%产生了静脉血栓。血流淤滞导致产生急性和迟发性静脉血栓的机会增加，同时也损害了大血管对肝脏所应有的灌注功能。所以，血管栓塞疗法不应当长时间连续应用。在我们的研究中，整个的血管流闭塞(Pringlemanoeuvre)时间控制在15分钟以内。另一个克服部分热库效应的可能性就是应用多极系统取代单极系统。单极RFA系统所产生的热量通过人体组织内的导热来扩散。凝固效应取决于肿瘤的灌注和肝脏的组织结构。这一治疗所产生的不可控性热播散更为敏感。在病灶区内应用多极系统可以创造两个探头之间所产生的热沉积效应。采用此种治疗方法可以产生坏死区，即使病灶邻近大血管。在我们的系列研究中使用多极系统，将电源自动调整到人体组织的阻抗阈值，用以预防治疗初期的人体组织脱水和由此而产生的导热丢失。Terraz和其同事采用多极RFA仪器对患者进行治疗得出了与我们研究结果相一致的结论，他们比较了靠近肝脏大血管(4/18)的肝转移癌患者和远离肝脏大血管(6/18)的肿瘤患者局部肿瘤的复发情况，认为对他们实施RFA治疗后肝脏的局部肿瘤生长率没有差异。在我们的研究中，采用多极RFA治疗时，对血管周围型和非血管周围型肿瘤的患者而言，他们的并发症和局部肿瘤生长率之间没有差异。

由此得出本研究的结论为，对邻近大血管的CRLM患者可以使用多极RFA治疗，与远离血管的肿瘤患者治疗一样有效，不会伴有不良事件的增加。由于患者的数量少，我们无法得出更确切的结论，尤其是关于多极与单极RFA的有效性，但是也进一步鼓励我们要对此进行深入研究。较大规模的研究将提供多极RFA治疗血管周围型的CRLM患者是否更优于单极RFA的证据，还可比较并发症的发生率、住院时间长短和局部肿瘤的生长情况。

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