例例U艾丨放疗和免疫治疗的神奇联合王仁生

膀胱癌是我国常见的泌尿外科恶性肿瘤，目前仍以手术治疗为主。近年来，免疫检查点抑制剂在膀胱尿路上皮癌的应用表现出了令人鼓舞的疗效和可控的安全性，与化疗和放疗的联合治疗方案也开辟了新的探索方向。

为积极推动免疫治疗在泌尿肿瘤领域中的应用进展，促进泌尿领域多学科综合诊疗临床实践，本刊特邀广西医院王仁生教授和吕君教授，从肿瘤放射治疗专家的角度，为我们分析放疗的抗肿瘤机制，并由临床病例入手，分享放疗联合免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗治疗膀胱癌的心得体会。以下为整理采访精粹，供各位读者交流探讨。

王仁生教授

广西医院放疗科主任

主任医师、二级教授、博士生导师、医学博士

中华医学会放射肿瘤学分会第七届常委

中国医师协会放射肿瘤治疗学分会常委

中国医师协会放射肿瘤学分会鼻咽癌学组组长

中国临床肿瘤学会放疗专委会常委

广西肿瘤放射治疗临床医学研究中心主任

广西医师协会放射肿瘤学分会主任委员

广西医学会放射肿瘤学分会主任委员

广西肿瘤放射治疗专科联盟主席

牵头制定《中国鼻咽癌放射治疗指南》

发表SCI40余篇，IF

获各级别科技奖7项，获国家级项目3项

吕君教授

广西医院放疗科

副主任医师、博士研究生

广西肿瘤放射治疗专科联盟肺癌专业委员会常委

广西肿瘤放射治疗专科联盟头颈部肿瘤专业委员会常委

广西医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员

广西抗癌协会放疗专业委员会委员

病例简介及诊疗经过入院情况

患者62岁男性，主诉“膀胱癌术后9月，会阴、左下肢疼痛3月”入院。

年11月22日，盆腔MRI提示肿瘤种植转移，并侵犯结肠、闭孔内外肌、耻骨肌（图1）。患者一般情况欠佳，合并3级高血压、重度贫血（血红蛋白55.70g/L）和重度肾功能不全。患者膀胱恶性肿瘤术后盆腔种植转移诊断明确（高级别尿路上皮癌，rT4N0M1）。

图1治疗前盆腔MRI图像

诊疗经过及疗效评估

年12月10日至年1月12日行7野调强姑息性放疗（cGy/25f/5w）。

年1月9日复查盆腔CT结果提示：盆腔左侧占位（4.9cm×3.7cm×4.5cm），考虑膀胱癌种植转移，累及乙状结肠、左侧闭孔内外肌、耻骨肌。与治疗前（5.0cm×5.3cm×4.3cm）对比肿块稍有缩小，但体积仍较大。两侧腹股沟区多发肿大淋巴结（大小约1.5cm×1.1cm）。

年1月14日行卡瑞利珠单抗维持治疗（mg/次，q3w）。1周期后，患者会阴疼痛症状较前改善。3周期后，症状持续改善，精神状态明显好转。

年4月2日复查MRI提示：盆腔未见明确肿块、乙状结肠增厚较前改善、左侧闭孔内外肌与耻骨肌高信号影范围较前缩小，疗效评定为PR。

年11月12日复查，肿瘤完全消退，按照RECIST标准，疗效评定为CR（图2）。

图2治疗前后疗效对比图

截至病例整理时，患者已应用15周期，目前仍在继续治疗，且疗效持续CR。

专家访谈Q、能否请您介绍一下放疗的具体抗肿瘤机制？您认为放疗对泌尿系统肿瘤患者有怎样的独特应用优势？

王仁生教授：放射治疗（下文简称放疗）在肿瘤治疗中已有百余年的应用历史，主要通过直接和间接两种机制杀伤肿瘤细胞。直接作用可以使肿瘤细胞内的重要遗传物质DNA受损，通过DNA单链或双链的断裂产生直接杀灭作用；间接作用则是通过产生对细胞有害的过氧化氢等自由基，导致肿瘤细胞凋亡。

对于泌尿系统肿瘤，放疗的发展经历了二维到三维的演变。当前的主要放疗手段包括调强适形放疗（IMRT）、影像引导放疗（IGRT）和立体定向放疗（SBRT）等，其中最为常用的还是IMRT。IMRT最早在欧美国家应用于前列腺癌的治疗，后逐步扩宽至其他癌种。IMRT通过改变靶区内的射线强度，使靶区内的任何一点都能得到理想均匀的剂量，同时将重要器官所受剂量限制在可耐受范围内，使紧邻靶区的正常组织受量降到最低，因此对泌尿系统肿瘤有很好的疗效。

另外，虽然膀胱癌的治疗首选仍为手术切除，但对于不能手术切除或对不能耐受化疗的患者，放疗有其独特优势，不失为一种可供选择的局部治疗手段。

Q、针对该病例，您在权衡利弊后选择应用姑息性放疗联合卡瑞利珠单抗免疫维持治疗是出于怎样的考虑？能否请您总结一下相关的治疗体会？

吕君教授：该例患者膀胱癌术后复发，转至我科进一步治疗。患者基线情况较差，合并3级高血压、重度贫血和重度肾功能不全。肿瘤侵犯肠道，经评估手术不能完全切除，患者自身情况无法耐受手术和化疗。由于肠道对放射线剂量耐受度不高，无法进行根治性放疗，因此我们初步拟定了姑息性放疗方案，把剂量控制在合理的范围内，以期控制肿瘤增长、缓解疾病疼痛、改善生活质量。在治疗过程中，患者一般情况逐步好转，同时肿瘤有一定程度的缩小，在姑息性放疗目标达成的基础上，我们希望能够进一步提高疗效，为患者争取更多的获益。

版NCCN指南指出，对于不耐受铂类化疗或者不接受化疗的晚期膀胱癌患者，推荐使用免疫检查点抑制剂进行治疗。同时借鉴其他瘤种的大型临床研究，如肺癌PACIFIC研究结果，对于同步放化疗后疾病未进展的Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者，使用免疫检查点抑制剂维持治疗，可显著延长患者总生存。经与患者及家属充分沟通后，我们选择了卡瑞利珠单抗单药维持治疗。患者治疗4周期后，MRI结果显示：盆腔未见明确肿块、乙状结肠增厚较前改善、左侧闭孔内外肌与耻骨肌高信号影范围较前缩小，疗效评估为PR。治疗9周期后，患者肿瘤完全消退，按照RECIST标准，疗效评定为CR。患者目前接受免疫维持治疗已超过一年，疗效持续CR，体力和生活质量都得到了极大的改善。

该病例所取得的突破性疗效给我个人带来了很大的启发。对于恶性肿瘤晚期的患者，只要临床医生不放弃，积极鼓励患者配合治疗，同时在尊重指南的前提下制定出适合不同患者的个体化治疗方案，我相信仍有部分患者可以获得长期生存与更优的生活质量。肿瘤免疫治疗的时代已经来临，免疫与传统治疗手段的结合打开了一扇窗，让晚期肿瘤患者长期生存的理想照进现实。我相信在我们的共同努力下，未来恶性肿瘤必将真正变成一种可控制、可管理的慢性疾病。

Q、能否请您介绍一下放疗与免疫检查点抑制剂的协同抗肿瘤机制？

吕君教授：从既往的基础和临床研究来看，放疗联合免疫的协同抗肿瘤作用机制包括以下几个方面：（1）放疗杀伤肿瘤细胞时，可在短时间内促进肿瘤相关抗原大量释放，放疗过程中产生的DNA损伤可能也会增加突变负荷，并为免疫识别提供新抗原。（2）促进T淋巴细胞聚集，激活特异性T细胞免疫应答，诱导免疫细胞向被照射的肿瘤区域趋化，杀伤肿瘤细胞。（3）改善肿瘤免疫抑制微环境，促进免疫细胞在肿瘤及淋巴结中的浸润，激活机体的抗肿瘤免疫功能。（4）放疗作为一种局部治疗手段，通过加强局部疗效降低复发率，免疫是一种全身治疗手段，能够清除微小病灶，降低肿瘤的远处转移率，二者强强联合，在空间上形成立体协同抗肿瘤效果。（5）针对局部某几个体积比较大的肿瘤进行放疗时，相隔较远、体积较小的转移灶或卫星病灶，在没有接受放疗的情况下也会逐步消退，称之为远隔效应。研究表明，放疗诱导的远隔效应需要免疫系统介导，放疗加上免疫治疗之后，远隔效应的发生率也会增加。

Q、您认为作为放疗科医生，在肿瘤领域推崇多学科综合治疗的大背景下，应怎样取己所长、补己所短，为泌尿系统肿瘤患者甚至整个肿瘤领域提供优于既往的治疗新方案？

王仁生教授：虽然手术切除仍是许多早期肿瘤的治疗首选，但总体来看，肿瘤治疗单打独斗的时代已然成为过去。对于晚期肿瘤患者，目前国内外均推崇涵盖手术、放疗、化疗、免疫和靶向等手段的多学科综合治疗（MDT），通过扬长避短及强强联合，为患者提供个体化的治疗方案。既往除了前列腺癌放疗有较好的疗效以外，其他泌尿系统肿瘤均以手术为主。近年来膀胱癌的放疗也逐步得到了大家的认可，但单一的放疗很难解决根治性问题。泌尿系统肿瘤若想达到根治性的放射剂量，往往会对患者正常组织造成一定影响，而免疫等系统治疗手段的加入则为以上患者人群带来了新的希望。免疫药物无可避免地存在一些毒副作用，但相较于化疗来说微乎其微。虽然该联合方案在泌尿系统肿瘤中尚未成为标准治疗选择，但临床实践中部分患者取得了出乎意料的效果。相信随着研究的深入和免疫药物可及性的提升，放疗与免疫检查点抑制剂的联合将成为泌尿系统肿瘤患者的新选择。

Q、您所在科室在推进泌尿系统肿瘤治疗的方面做了哪些工作，取得了哪些值得肯定的成果？

王仁生教授：据统计，约65%~70%的恶性肿瘤患者在疾病进展的不同阶段都需要进行放疗。然而遗憾的是，相较欧美国家肿瘤患者60%左右的放疗率，我国患者接受放疗的比例仅为30%，存在很大的提升空间。过去由于人员和设备不足，我科泌尿系统肿瘤的放疗做的不是很多。近年来，随着科室专业人才日渐精良，硬件配置日益完善，以及治疗观念的更新、对泌尿肿瘤放疗认可度的提升，我科泌尿肿瘤患者放疗的比例稳步增加。随着免疫等新治疗方法的联合应用，相信除前列腺癌以外，放疗一定会在其他泌尿肿瘤的治疗中占有独到的地位。我科必将紧跟时代步伐，锐意前行，努力提升泌尿系统肿瘤治疗水平。

广西医院放疗科简介

广西医院放疗科始建于年，医院的不断发展，放疗科现已成为集临床治疗、科研、教学为一体的广西规模最大、设备最完善、技术力量最雄厚、专业设置最齐全的放射治疗中心之一，是放射肿瘤学住院医师规范化培训基地、广西院士工作站合作单位、肿瘤学国家临床重点专科建设项目的重要组成部分、广西肿瘤放射治疗临床研究中心挂靠单位，年牵头成立了广西肿瘤放射治疗专科联盟。放疗科实力雄厚，引领广西。

放疗科具有雄厚的科研实力，近年来共承担了国家级项目5项，省部级项目9项，厅局级项目20项；获得广西科学技术特别贡献奖1项，广西科学进步奖二等奖1项、三等奖2项，广西医药卫生适宜技术推广一等奖2项、二等奖1项；在国内重要刊物发表文章70余篇，在国际刊物发表SCI论文40余篇，影响因子总计超过分。分别牵头开展了区内外4项多中心临床研究，在鼻咽癌综合治疗和临床分期方面的研究达到国际先进水平。

科室现有病床90张，年门诊量约9余人次，年收治住院病人量约0人次，在常见恶性肿瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验，能满足各层次放疗病人的需求。

编辑整理丨中国医学论坛报可颂

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