肿瘤免疫治疗十大挑战与十大毒性

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恶性肿瘤的治疗经历了化疗时代、靶向治疗时代，目前逐渐步入免疫治疗时代。免疫治疗（CIT）是肿瘤治疗的革命性创新，改变了多种晚期恶性肿瘤的治疗模式，但我们需要客观、公正地看待每一种治疗手段。

癌症免疫治疗在过去几年中迅速崛起，反映出人类免疫系统与癌症之间相互作用的重要性。

免疫治疗面临的十大挑战

尽管CIT已成功应用于多种人类癌症，但只有少数患有晚期癌症的患者可通过这些疗法改变生命，并获得持久的生存。

此外，一些恶性肿瘤是在慢性炎症状态后出现的，而另一些恶性肿瘤则可以破坏和/或共同选择免疫应答作为进展和转移的一部分。改变这些结果以消除癌症是CIT的目标。

CIT的最终成功应用必须通过对晚期和早期癌症患者实现持久应答和生存的能力来定义。CIT对个别患者可能是成功的，但是，在实现“治愈癌症”这一更广泛的社会目标方面，CIT研究领域面临许多挑战。

挑战1：确定癌症免疫力的主要驱动因素肿瘤被定义为基于肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞的高表达PD-L1和/或TIL的高流行而发炎。这些发炎的肿瘤与对免疫CPI的反应有关，尤其是PD-L1和PD-1定向抗体。肿瘤免疫连续体基于肿瘤微环境中CD8+T细胞的空间分布，观察到三种免疫表型的梯度。这些免疫表型与基因表达和/或免疫组织化学（IHC）的映射揭示了与表型相关的分子途径。发炎的肿瘤主要与IFNγ信号传导和相关特征有关，包括高肿瘤PD-L1，TIL，B细胞和完整的抗原呈递（即完整的HLA和MHCI类在肿瘤细胞表面的表达；红色示踪）。免疫排斥性肿瘤的定义为存在TGFβ信号，反应性基质生物学。免疫性沙漠肿瘤无T细胞浸润，主要表现为神经内分泌功能或具有高脂肪酸代谢（蓝色示踪）的高度增殖性肿瘤细胞。Wnt/β-catenin信号传导也已被证明与这些肿瘤有关。如上所述，组合疗法的临床翻译将需要鉴定正确的患者群体，以将沙漠或排除的肿瘤转化为发炎的肿瘤。尽管CD8免疫组织化学（IHC）可能足以对肿瘤进行广泛分类，但要确定特定途径的驱动因子（例如TGFβ，骨髓生物学或WNT/β-catenin）或改变的肿瘤代谢，将需要同样复杂的生物标记物方法，例如开发出的基因签名丰富特定和相关的生物学。挑战2：建立可转化为人类免疫力的临床前模型癌症药物的发现依赖于临床前模型来确定药物靶标的优先级，并研究作用机制，给药方法，治疗剂量和时间表以及安全性管理。但是，人类癌症的免疫生物学并不总是能很好地反映在通常使用的模型中。主要差异包括微环境中免疫细胞的组成，肿瘤抗原以及慢性免疫识别和暴露导致的免疫细胞抑制的复杂性。与最后一点有关，在这种情况下，基因工程小鼠模型最能代表人类疾病。传统上，通过使用Cre-LoxP系统敲除肿瘤抑制基因或诱导体细胞突变，从而开发了这些模型，从而导致了从头产生肿瘤。由于这种诱导肿瘤的方法不能模仿人类癌症发展过程中发生的突变的顺序累积，因此这些模型代表了通常对CIT反应不佳的免疫学上寒冷且遗传稳定的癌症。因此，迄今为止，临床前研究结果向人类癌症的转化一直受到限制。挑战3：了解主要和次要免疫逃逸到检查站封锁免疫疗法的分子和细胞驱动程序临床经验表明，即使特定患者能够很好地对CPI做出反应（例如，肿瘤PD-L1高表达），也有很大一部分（50％）对这些药物没有反应。相反，一些经历了数年临床反应的患者最终仍会经历癌症的进展。前一种现象称为“主要免疫逃逸”，后一种现象称为“次级免疫逃逸”。虽然这两种不同的免疫逃逸现象（有时称为抗性）所涉及的机制可以重叠，但它们在时间上并不重叠。免疫逃逸的机制可能与特定的免疫表型有关。如前所述，发炎的TMB高NSCLC肿瘤中HLA位点杂合性的丧失和新抗原转录本的表观遗传抑制是发炎的肿瘤逃避免疫的另一种机制，对于黑色素瘤和CRC的过继性T细胞疗法，功能性β2-微球蛋白以及引入的新抗原丢失特定的HLA单倍型导致了二次逃生。初次免疫逃逸的驱动程序可能已经发展了数月和/或数年，并且是内源宿主免疫反应的产物。这使得更容易从已有的肿瘤标本中研究主要的免疫逃逸，并且可能使这些机制更多地取决于患病的器官和癌症产生的细胞类型的生物学特性。挑战4：了解特定器官的肿瘤免疫状况在基本水平上，促进肿瘤生长的主导力包括肿瘤细胞的内在特性和肿瘤所处的器官。因此，位置是与抗肿瘤免疫反应相关或缺乏抗肿瘤免疫反应的方程式的重要组成部分。在感染和自身免疫的背景下，组织特异性免疫的概念得到了很好的理解，在癌症免疫学中，尤其是与抗肿瘤反应有关的肿瘤组织中，需要更多地考虑不同免疫区室和不同组织内的需求。此外，淋巴结，肺和皮肤等部位通常可能是抗癌免疫的更有利部位，这可能是由于这些特定器官中免疫细胞的存在相对较高，同样，最近的数据表明，可以采用器官特异性治疗方法，并且联合治疗的其他研究可能会阐明免疫机制匹配疗法对患者的特殊益处。挑战5：早期临床研究中对癌症免疫治疗组合的有效评估有超过1,种CIT组合，因此迫切需要能够尽早评估这些组合。鉴于抗癌免疫涉及多个步骤，通过合理组合同时或快速调整免疫中的不同生物学步骤来增强CIT的潜力非常广泛。这就需要改进临床前和临床研究的整合，迫切需要利用仅在组合协同作用（或相加作用）时才可检测或改变的生物标志物。但是，众所周知，在I期联合研究中评估联合用药尤其是那些包含至少一种具有单一药物活性的药物的联合用药非常复杂。这是由于患者的异质性，潜在的患者选择偏见以及缺乏随机性。此外，可以提供洞察不同隔室，微环境和器官的免疫生物学信息的特定成像方法可能代表了可用于加速特CIT组合的有用机会。从免疫学上讲，此类组合不应要求每个组分具有单独的反应活性，因为某些组合组分应仅能够使癌症对第二种药物敏感，例如在疫苗与CPI组合的情况下。但是，最有效的组合有可能依赖于具有单独活性的药物，并且此类组合将受益于方案制定过程中的优先排序。挑战6：阐明内源性免疫与合成性免疫的优势PD-L1/PD-1抑制剂的开发使高效的内源性抗癌免疫反应能够消除许多患者的癌细胞。这种内源性免疫反应在很大程度上依赖于先前引发的特异性识别癌细胞的CD8+T细胞。但是，并非所有的癌症都可以适当地呈现内源性T细胞可以有效识别的免疫原性抗原。此外，某些癌症会利用I类MHC的丢失或下调来逃避免疫破坏。合成免疫应答是治疗剂的结果，该治疗剂基于T细胞受体与特定肽-MHC复合物的同源结合，将T细胞与癌细胞人工结合，而正常情况下可能不会。尽管这两种截然不同的方法都代表了合成免疫疗法，但它们在许多重要方面有所不同。与适应性免疫不同，合成免疫可促进肿瘤募集的肿瘤T细胞和非特异性T细胞的增殖。合成免疫方法可以使免疫原性差的癌症产生初始的抗癌免疫应答，从而导致刺激性细胞因子上调，免疫原性癌细胞死亡以及内源性抗癌免疫应答的进一步激活。这两个治疗领域的交叉点以癌症为代表，其中可以通过合成免疫方法靶向与癌症相关的抗原，并且存在或可以产生内源性抗癌免疫应答。确定在该交叉点上合成免疫方法和内源性免疫方法的理想组合将需要进一步的研究。挑战7：通过复合生物标记物最大化个性化方法单独或与护理标准或其他靶向药物联合使用的免疫疗法药物已有3,多项正在进行的临床试验。其中很大一部分挑战与缺乏临床证据来支持告知医生的决定有关。CIT中与生物标志物开发相关的挑战。这里面临的挑战将再次是确保生物标志物和检测方法的定义一致，以实现药物开发人员之间数据的等效解释。这些复杂的生物标志物方法不太可能很简单。但是，这些努力对于优化CIT收益至关重要。挑战8：为癌症免疫疗法开发改良的调节终点对于大多数转移性癌症患者及其治疗医师而言，其目标是通过CIT实现持久应答和生存。在检查Kaplan-Meier生存曲线时，最好用“曲线尾部”来衡量。但是，目前缺乏衡量这种益处的临床试验方法，因为分析能力不足，需要长期随访（通常持续数年）。不幸的是，验证需要大量的数据集和迭代修改，最终只能针对验证的CIT进行优化。OS评估非常适合评估CIT的收益，尽管可能需要花费较长的时间才能完成，并且要求在控制臂上治疗的患者死于癌症才能进行评估，并且受到控制臂交叉移植的影响。免疫疗法和在特定患者人群中受益的时间差异（例如，通过OSKaplan-Meier曲线交叉）。可能解决其中一些问题的端点的其他可能性包括使用基于模型的治疗中生长速率常数估算值来预测OS收益，地标OS，加权对数秩OS或使用基于Cox模型的时变治疗效果估算值得出的OS。保证继续协作和优化CIT端点。挑战9：使用多药物癌症免疫疗法联合方案优化长期生存制定最佳的CIT方案可能需要多种疗法来调节产生抗癌免疫反应所需的每个步骤。使用多管齐下的方法，完整的治疗方案可能包含具有杀死癌细胞，提高对数杀伤力，减轻肿瘤负担，使癌症对免疫疗法敏感，激活内源性抗癌免疫反应，促进免疫细胞浸润，并提供维护以驱动长期记忆反应，从而延长生存曲线的尾巴。这些类型的方案将需要优化药物剂量，由于可能产生瞬时效应而进行定时和/或测序以实现最大收益。尽管这种方案很复杂，并且对方案的发展提出了挑战，但是大多数具有治疗潜力的治疗方案是由多种药物组成的。为了快速确定优先顺序并加快此类方案的开发，需要新颖的临床试验方法。挑战10：类固醇和免疫抑制对癌症免疫治疗和自身免疫毒性的影响的全面表征皮质类固醇对T细胞的影响是多形的，并因亚组而异，最终结果是循环中T细胞总数减少。临床研究表明，接受皮质类固醇激素治疗的CIT后发生自身免疫毒性的患者仍会经历持久的反应和/或存活。尽管有全身性皮质类固醇治疗，但这种支持免疫疗法益处的证据充其量是薄弱的。类固醇实际上减弱抗癌免疫反应的程度最可能是由给药时间（早晚），剂量，时间表和特定类固醇（高剂量，低剂量类固醇，连续性，间歇性或单剂量）驱动的。剂量，服用类固醇的效力以及服用时抗癌免疫反应的强度。对其他形式的免疫抑制的进一步研究更加有限。类固醇给药与长期结果（如多年的持久生存）之间的关系尚不清楚。尽管了解免疫毒性的机制并优化管理这些毒性的方法是癌症免疫疗法的重要组成部分。小结：要推动CIT领域前进，就必须克服这些十大挑战。进一步的技术开发也将发挥关键作用。在这一挑战列表中，可能仍需要其他优先级。

最后，小编用陈小兵博士经常讲、反复讲的一句话，对十大挑战做个总结：医学问题是无限的，人类的认知是有限的，面对无限的医学问题，我们只有与时俱进，不断探索，才有可能无限接近医学的终极目标！

免疫治疗的十大毒性

“是药三分毒”这句老话想必各位都不陌生，免疫治疗使癌症患者获益的同时，也不可避免地伴随一些毒性作用。由于免疫疗法的作用机制不同，其带来的毒性作用也不同于其它疗法。这些毒性作用通常需要特殊的管理。1月16日，来自杜克大学的两位科学家在影响因子高达.的“神刊”《CA:ACancerJournalforClinicians》杂志发表了题为“Areviewofcancerimmunotherapytoxicity”的综述文章，详细讨论了免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法的毒性，包括病理生理学、诊断和管理。通过免疫检查点抑制剂增强T细胞功能可能会导致一系列炎症副作用或免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents，irAEs)。常见的irAEs如下表所示，包括皮肤毒性、胃肠道毒性、内分泌疾病、肺炎、风湿病学毒性，以及罕见的神经系统毒性、肾毒性、眼毒性、心血管毒性和血液学毒性。免疫检查点抑制剂常见毒性概述来源：CA:ACancerJournalforClinicians毒性1：皮肤毒性皮肤毒性（包括皮疹、白癜风等）是接受CTLA‐4或PD‐1/PD‐L1阻断治疗的患者最常见的irAE。30%-40%接受PD‐1/PD‐L1阻断的患者以及50%接受CTLA‐4抗体ipilimumab治疗的患者会出现皮肤毒性。1级皮肤irAEs可利用润肤霜、外用皮质类固醇和/或口服抗组胺药进行管理。在危及生命的情况下，特别是考虑到Stevens‐Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症或伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms)时，免疫检查点抑制剂应被永久停用。毒性2：胃肠道毒性腹泻是免疫检查点抑制剂疗法常见的并发症，使用CTLA‐4抗体治疗的患者发病率更高。对10项临床试验的系统回顾显示，接受CTLA‐4抗体治疗的患者，27%至54%出现腹泻，8%至22%出现结肠炎。使用CTLA‐4/PD‐1联合阻断治疗的患者结肠炎的发生率最高。对于持续出现2级或更高级别腹泻/结肠炎的患者，免疫检查点抑制剂疗法应停用，并开始使用系统性糖皮质激素。如果3-5天内无反应，应考虑使用英夫利昔（infliximab）单抗。毒性3：内分泌疾病与免疫检查点抑制剂相关的内分泌疾病包括甲状腺功能减退（在免疫检查点抑制剂治疗中总发生率为6.6%）或亢进（总发生率为2.9%）、甲状腺炎、垂体炎、原发性肾上腺功能不全和胰岛素依赖型糖尿病。内分泌疾病的具体类型因药物而异，联合治疗时发病率最高。要诊断免疫检查点抑制剂诱发的内分泌疾病，必须高度警惕，因为其表现可能是非特异性的，包括恶心、疲劳、头痛或虚弱。指南建议检测患者促甲状腺激素和游离甲状腺素的基线水平以及在接受免疫检查点抑制剂治疗期间的水平来监测内分泌irAEs。需要指出的是，与其它irAEs不同，内分泌irAEs几乎是永久性的，需要终生的激素替代。毒性4：肺炎肺炎是免疫检查点抑制剂治疗中最常见的肺毒性。尽管总体发病率较低，但肺炎具有潜在的生命威胁。有分析显示，35%与抗PD-1/PD-L1相关的死亡由肺炎引起。因此，免疫检查点抑制剂治疗时需非常警惕该毒性。毒性5：风湿病学毒性在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，风湿病学irAEs的发病率并没有得到很好的描述。因为，在某些患者中，很难区分这类irAEs与其它肌肉骨骼疾病。不过，很多研究报道了风湿病学irAEs，包括多种关节炎、sicca综合征、肌炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、系统性红斑狼疮和结节病。毒性6：神经系统毒性一项使用药物警戒数据库的分析报告了在接受nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中，严重神经系统irAEs的总发生率为0.93%。中位消退时间为32天。毒性7：肾毒性一项分析II期和III期临床试验的综述显示，免疫检查点抑制剂单药治疗时，肾脏irAEs的发生率为2%；联合治疗时，肾脏irAEs的发生率为5%。其中，急性间质性肾炎最常见。毒性8：眼毒性眼毒性发生在小于1%接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，但临床表现多样，包括葡萄膜炎、边缘溃疡性角膜炎、Vogt‐Koyanagi‐Harada综合征等。中位发病时间为2个月。毒性9：心血管毒性心脏irAEs包括心肌炎、心包炎、心脏纤维化、心律失常和新发心衰。有研究估计，免疫检查点抑制剂诱导心肌炎的估计发生率为1.14%，中位发病时间为34天。毒性10：血液学毒性血液学irAEs也较为罕见，但表现多样，包括溶血性贫血、红细胞再生障碍、嗜中性白血球减少症、血小板减少症、脊髓发育不良、血友病A、再生障碍性贫血和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。小结：绝大多数免疫治疗的毒性反应都是比较轻的，比如常见的有：轻度的疲劳感、食欲较差、轻度咳嗽、恶心等，这些在副反应分级里都属于1到2级，通常是在病人可以忍受的范围内，很多都是短暂的一过性副反应。如果出现了这些反应，多数并不需要进行特殊处理，即使需要处理的，经过简单对症治疗也可以较快恢复。更重要的是，出现这些副作用，并不会影响治疗的效果。

最后，小编用陈小兵博士经常讲反复讲的一句话，对十大毒性做个总结：药物皆毒物，无药不毒，无毒不药！药乎，毒乎，病情定之！

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