AACR泛生子重点成果精析第三期免疫
本期将主要介绍免疫治疗标志物验证、罕见病例及其创新疗法。
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CorrelationofKMT2C/Dloss-of-functionmutationswithPD-L1expressionandresponsetoimmunecheckpointinhibitorsinsolidtumors
临床意义
组蛋白甲基转移酶与多种癌症的发生发展密切相关。KMT2C和KMT2D属于H3K4甲基转移酶家族成员。KMT2C或KMT2D（KMT2C/D）功能缺失突变可能导致甲基化异常和基因表达失调。以往文章报道，PD-L1表达受H3K4三甲基化调控。我们推测KMT2C/D功能缺失突变可能与PD-L1表达是相关的。因此，我们在泛癌种中分析了KMT2C/D功能缺失突变与PD-L1表达和免疫治疗疗效的相关性。
研究内容
本研究共纳入泛生子队列的例患者（8个癌种），TCGA队列的例患者（6个患者）和MSKCC队列的例患者（9个癌种）。
泛生子队列结果表明，对于所有入组患者来说，在KMT2C/D功能缺失突变亚组，患有PD-L%肿瘤的患者比例为35.1%，而在非功能缺失突变亚组中的患者比例为23.3%（P=0.02），提示KMT2C/D功能缺失突变与PD-L1的高表达正相关。同时，这一结论在结直肠癌（P=0.04）和非小细胞肺癌（P=0.05）中得到了验证。而TCGA队列的结果同样证明，在结直肠癌（P0.）和非小细胞肺癌（P=0.）中，KMT2C/D功能缺失突变可能会导致PD-L1的高表达；而在其他癌种中，并没有带到类似结论。
图1、KMT2C/D功能缺失突变与PD-L1表达的相关性（泛生子队列）
图2、KMT2C/D功能缺失突变与PD-L1表达的相关性（TCGA队列）
MSKCC队列结果表明，对于所有入组患者来说，携带KMT2C/D功能缺失突变的患者接受免疫治疗后的疗效可能优于无功能缺失突变患者，虽然没有达到统计学差异（P=0.08）。与PD-L1相关性一致的是，在结直肠癌（P=0.05）和非小细胞肺癌（P=0.05）患者中，KMT2C/D功能缺失突变与较长的OS正相关，而在其他癌种中，没有得到此结论。
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CorrelationsofDNAdamageresponsegenealterationswithresponsetoimmunecheckpointinhibitorsaredifferentinsolidtumors
临床意义
DNA损伤修复（DDR，DNADamageRepair）通路是生物体维护基因组稳定性的重要机制。DDR缺陷可导致DNA损伤修复过程受损，基因突变累积和基因组不稳定从而最终引发癌症。具有DDR通路相关基因变异患者的肿瘤突变负荷（TMB）显著升高，提示这些患者可能从免疫治疗中获益。TMB虽作为泛癌种免疫治疗疗效的预测标志物，但其对不同癌种的预测作用是不同的。我们推测DDR通路基因变异对免疫治疗疗效的预测同样是有差异的。因此，我们纳入泛生子队列和MSKCC免疫队列，分析了DDR通路基因变异与不同癌种免疫治疗疗效的相关性。
研究内容
本研究共纳入自己队列的例泛癌种患者，且这些患者接受了泛生子全外显子或OncoPanScan?（个基因）检测。同时，分析中也纳入了MSKCC的免疫治疗队列。
泛生子队列的数据表明，DDR通路基因变异频率在肝癌（30.4%）、结直肠癌（30.1%）和非小细胞肺癌（29.1%）更高。携带DDR通路基因变异患者的中位TMB值显著高于野生型患者（P0.）。另外，在DDR通路基因变异亚组中，约7.6%的患者具有微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤；而在野生型亚组，只有0.2%的患者存在MSI-H（P0.）。同时，在结直肠癌和胃癌中，我们得到同样的结论，提示DDR通路基因变异与MSI-H的发生显著正相关。
图1、DDR通路基因变异在不同癌种中的频率
图2、DDR通路基因变异与高TMB和MSI-H正相关
在MSKCC的队列中，对于所有入组患者来说，具有DDR通路基因变异的患者接受免疫治疗后的疗效显著优于野生型患者（P0.）。对于不同癌种来说，DDR通路基因变异可预测膀胱癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和乳腺癌的免疫治疗疗效，但对于胃/食管癌、脑胶质瘤、头颈癌和肾细胞癌的预测作用是不显著的。
Poster#
ThepredictivevaluesofARID1Amutationsforresponsetoimmunecheckpointinhibitorsarevariedindifferenttypesofsolidtumors
临床意义
ARID1A是SWI/SNF复合物的一个重要亚基，其功能失调可导致染色质重塑异常而引起癌症发生。以往研究表明，ARID1A作为人类癌症中最常见的突变基因之一，与高肿瘤突变负荷（TMB）正相关，能够对免疫治疗起到预测作用。鉴于TMB对不同癌种免疫治疗疗效预测的不同，我们纳入MSKCC泛癌种免疫治疗队列，探究了ARID1A突变对不同癌种免疫治疗疗效预测的差异。
研究内容
本研究共纳入MSKCC队列的例患者，包括例膀胱癌、例结直肠癌、例非小细胞肺癌、例恶性黑色素瘤、例胃/食管癌、例头颈癌、例肾细胞癌和41例乳腺癌。
分析结果表明，携带ARID1A突变患者的中位TMB值显著高于野生型患者（P0.）。
图1、ARID1A突变与高TMB正相关
对于所有入组患者来说，具有ARID1A突变的患者接受免疫治疗后的疗效显著优于野生型患者（P=0.）。我们进一步分析了ARID1A突变在各个癌种中的预测作用。结果进一步表明，在恶性黑色素瘤（P=0.）和头颈癌（P=0.0）中，ARID1A突变与较长的OS正相关。在结直肠、非小细胞肺癌、胃/食管癌和乳腺癌中，有一定的预测趋势，但在统计学上并不显著。而在膀胱癌和肾细胞癌中，是没有预测作用的。
图2、ARID1A突变对各癌种免疫治疗疗效的预测作用
图3、ARID1A突变在所有患者和头颈癌中的预测作用
ARID1A突变可作为免疫治疗疗效的预测生物标志物，但这种预测作用并不能用在所有癌种中。此队列结果显示，ARID1A突变可预测恶性黑色素瘤和头颈癌的免疫治疗疗效，而对膀胱癌和肾细胞癌没有预测作用。
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CorrelationofBRCA1/2mutationswithresponsetoimmunecheckpointinhibitorsincolorectalcancer
临床意义
乳腺癌易感基因((breastcancersusceptibilitygene，BRCA)是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1/2突变会导致同源重组缺陷，进而导致乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及其他癌症的发生。而在本研究中，我们在结直肠癌中分析了BRCA1/2突变与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星高度不稳定（MSI-H）、PD-L1表达、肿瘤免疫浸润（TILs）和免疫治疗疗效的相关性，结果表明BRCA1/2突变可作为结直肠癌免疫治疗疗效预测的生物标志物。
研究内容
本研究纳入自己队列的例结直肠癌患者，且这些患者接受了泛生子全外显子或OncoPanScan?（个基因）检测。同时，分析中也纳入了TCGA和MSKCC的结直肠癌队列。
泛生子队列的数据表明，BRCA1/2突变频率在结直肠癌中为9.04%。携带BRCA1/2突变患者的中位TMB值显著高于野生型患者（P0.）。另外，在BRCA1/2突变亚组中，约41.30%的患者患有MSI-H肿瘤；而在野生型亚组，只有3.67%是MSI-H患者（P0.）。同时，在BRCA1/2突变和野生型亚组中，并没有看到患有PD-L%肿瘤的患者比例的显著差异。
图1、BRCA1/2突变在结直肠癌中的发生频率及与TMB的相关性
图2、BRCA1/2突变与MSI-H和PD-L1的相关性
TCGA队列数据表明，BRCA1/2突变可以下调调节性T细胞（P=0.），上调M1型巨噬细胞（P0.）以及上调滤泡辅助性T细胞（P=0.）。
图3、BRCA1/2突变与肿瘤免疫浸润的相关性
MSKCC队列数据显示，具有BRCA1/2突变的患者接受免疫治疗后的疗效显著优于野生型患者（P=0.）。
图4、BRCA1/2突变与结直肠癌免疫治疗疗效的相关性
BRCA1/2突变与较高的TMB、MSI-H、TILs水平及免疫治疗疗效显著相关，预示其可作为结肠癌免疫治疗疗效预测的生物标志物。
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Title:MoleculardiagnosisandimmunotherapyofararelungcarcinomapatientassociatedwithPMS2c.+1GAmutation-drivenLynchsyndrome
临床意义
林奇综合征（Lynchsyndrome，LS）是一种由DNA错配修复（MMR）基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，导致结肠直肠癌和其他恶性肿瘤的风险增加。MMR蛋白失活的肿瘤通常伴随微卫星不稳定（MSI）和较高肿瘤突变负荷（TMB），也预示着免疫治疗的高应答率。因此，对LS的精确诊断对癌症患者的临床治疗方案选择至关重要。
研究内容
该案例中先证者是一位62岁的中国非小细胞肺癌患者，具体诊断为右下叶侵袭性肺腺癌（pT1aN2M0，Ⅲa期）。基于患者MMR免疫组化显示PMS2几乎完全丢失，以及三个MSI标记（NR21、BAT-26和MONO-27）的不稳定性，我们怀疑LS存在并对患者及其家属进行泛生子OncoPanScanTM（基因）检测，确定了患者携带胚系PMS2c.+1GA剪接位点突变，体系KRASp.G13D突变；患者未患病女儿携带相同位点PMS2胚系突变。
为了探究PMS2c.+1GA变异的致病性，我们根据ACMG/Sherloc指南进行了综合遗传分析。在三种剪接预测软件insilico分析中，显示PMS2c.+1GA变异将产生异常剪接转录本。gnomAD网站数据显示，PMS2c.+1GA变异的等位基因不含纯合子频率为2/，属于Sherloc指南规定的确定致病范围。值得注意的是，在一个既往报道携带胚系PMS2c.+2Ta变异的家系中，该变异与LS相关癌症之间的共分离被清晰观察到；PMS2c.+1Ga破坏了与c.+2Ta相同的剪接供体位点，提示了高度相似致病性。基于以上结果，我们将PMS2c.+1GA变异定义为可能致病突变，该变异破坏了特定PMS2剪接位点并导致了LS。患者术后采用顺铂（75mg/m2）、培美曲塞（mg/m2），PD-1抗体nivolumab（mg）联合治疗，每三周一次共进行4个周期并获得了16个月的无病生存期（DFS）。此外，我们向携带相同PMS2胚系突变的患者女儿提供了遗传咨询。
图患者免疫组化及测序结果展示
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Title:SequentialtargetedtherapyandimmunotherapyofaBRAFpositivemetastaticmelanomapatientwithBRAFinhibitorvemurafenib,MEKinhibitorcobimetnibandanovelPD-1antibodySintilimab
临床意义
靶向治疗极大的改善了BRAF突变驱动黑色素瘤患者的预后。黑色素瘤免疫治疗通常应答迅速但缺乏持久有效性。关于靶向治疗、免疫治疗、靶向免疫联合治疗或靶向治疗后免疫治疗的方案选择需要结合患者测序结果及临床指征综合评估。
研究内容
报告一例BRAF突变驱动转移性黑色素瘤患者经过非标准方案治疗获得持续疗效的临床案例。一位75岁男性患者背部呈黑色带痂肿块，双侧腋窝淋巴结肿大。术后病理显示结节性恶性黑色素瘤，直径1.6cm，厚0.8cm。肿瘤样本经泛生子OncoPanScanTM（基因）检测显示典型BRAFVE突变。由于vemurafenib是患者确诊时国内唯一批准的黑色素瘤靶向治疗药物，自年9月起采用vemurafenib单药作为一线治疗方案(mgbid)，患者左侧腋窝淋巴结显著缩小和软化证实了有效应答。1个月后，结节迅速增大至15cm，血痂脱落，随后出现搏动性大出血（约ml）。我们立即对患者进行血管造影及经动脉栓塞术（TAE）。TAE治疗后出血明显减少，形成左腋窝残余腔。自年12月起，患者出现淋巴结转移进展，选择BRAF/MEK抑制剂联合（vemurafenib+cobimetinib）联用作为二线治疗，持续到年4月疾病再次进展。活检标本免疫组化结果显示，4%的肿瘤细胞中PD-L1表达，我们选择免疫治疗作为第三线治疗。鉴于免疫治疗成本较高，且sintilimab（信迪利单抗）是当时中国医保清单覆盖中唯一的PD-1抑制剂，患者开始off-label使用sintilimab，并达到了有效部分缓解（PR）达8个月。该案例研究表明，通过序贯靶向治疗/免疫治疗的BRAF突变驱动转移性黑色素瘤可获得有意义的临床反应，新的PD-1抗体sintilimab对转移性黑色素瘤的疗效值得进一步研究。
图患者序贯治疗历程及CT图像展示
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Aneffectivetreatmentforrecurrentandinoperableanaplasticthyroidcarcinoma
usingsintilimabandanlotinib:acasereport
背景
甲状腺未分化癌是一种侵袭性高和扩散快的癌症，现有的治疗方式疗效有限，大多数患者会快速复发。甲状腺未分化癌患者的中位总生存期一般为5个月。这里，我们报道了一位术后快速复发的甲状腺未分化癌患者，通过抗血管药物安罗替尼和PD-1抑制剂信迪利单抗联合治疗，总生存期达到9个月。
案例描述
一位78岁的女性甲状腺未分化癌（pT3Nx）患者，年9月24日，因左侧颈前区4.7cm×4.2cm肿块，行左叶及峡部甲状腺全切除术。肿瘤组织的免疫组化和分子检测结果显示，PD-L11%（阴性），TMB1.88muts/Mb（低），微卫星稳定（MSS）以及BAI1、CDKN1A、EIF1AX、HRAS、IKBKB、TP53基因突变。术后1个月，肿瘤复发（肿瘤大小：3.3cm×1.5cm），并伴有右肺及乙状结肠转移，复发时间与手术时间间隔短，不适合再次手术。患者拒绝接受放化疗，而目前临床没有其他明确有效的治疗方式，因此采用了一种新的治疗策略：安罗替尼12mg/天，服用2周/停用1周；信迪利单抗mg/3周。治疗2.5个月后，复发肿瘤从3.3cm×1.5cm减小至2.5cm×1.8cm，且肺和结肠病灶消失。患者继续接受安罗替尼和信迪利单抗治疗，治疗期间未发生不良反应，疾病部分缓解。然而，患者由于甲状腺功能异常于年5月过世，总生存期为9个月。
讨论
安罗替尼被证明在没有靶向突变的多种癌症中使用安全有效，故本例没有靶向突变的患者采用安罗替尼用于复发后治疗。虽然患者没有阳性的免疫治疗指标，表现为PD-L1阴性/TMB低，但是基于免疫治疗在其他肿瘤中与抗血管治疗和免疫治疗具有协同作用，抗血管药物可以增加免疫细胞标记物如PD-L1表达，肿瘤血管正常化可增加免疫细胞的浸润，故本案例最后选用了安罗替尼联合信迪利单抗的新治疗策略。在此，我们的病例为甲状腺未分化癌患者使用该联合疗法治疗提供了支持性证据。
结论
该病例在接受抗血管生成药物安罗替尼和免疫治疗药物信迪利单抗联合治疗后预后较好，为复发及不能手术的甲状腺未分化癌患者提供了新的治疗方向，也为PD-L1阴性/TMB低的癌症患者提供了新途径。
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MosaicKRASG12Smutationassociateswithpoorout
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