ASCOGI肛门结直肠癌

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ASCOGI/序言

美国临床肿瘤学会(ASCO)成立于年，是世界上最大、最有影响力的肿瘤专业学术组织，致力于癌症的预防、治疗及改善对患者的护理。其中胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)是专为临床医生，科学家以及癌症护理和研究界的所有其他成员而设计，将涵盖各种多学科主题，专家教授将提供有关胃肠道疾病进展的独到见解。

在1月12日早上，本届ASCOGI的摘要揭开庐山真面目，本期ONCO小编带您一睹精彩的肛门癌、结直肠癌口头报告风采，共同接受前沿进展的熏陶与洗礼！

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KEYNOTE-研究：帕博利珠单抗vs.化疗治疗MSI-H晚期结直肠癌的Ⅲ期随机研究，PFS和PFS2最终结果公布

Abs6

背景：KEYNOTE-（NCT）评价了帕博利珠单抗对比化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗作为高度微卫星不稳定型/错配修复缺陷型(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌(mCRC)患者一线治疗的抗肿瘤活性。此次研究介绍最终的PFS和PFS2结果。

方法：研究纳入例确诊为MSI-H/dMMR的结直肠癌患者，ECOGPS0或1，1:1随机分配至一线帕博利珠单抗治疗（mgQ3W用至2年）或研究者选择的化疗方案mFOLFOX6或FOLFIRIQ2W±贝伐珠单抗或西妥昔单抗（随机前进行化疗方案选择）。治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性、患者/研究者决定退出或完成35周期治疗（仅对帕博利珠单抗）。接受化疗的患者可在确认疾病进展后交叉入组到帕博利珠单抗组进行最多35个周期的治疗。主要终点为PFS（RECISTv1.1，中心评估）和OS。次要终点包括ORR（RECISTv1.1，中心评估）和安全性。探索性终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS2（从随机化疗至下一线治疗后进展或任何原因死亡的时间）和健康相关生活质量（HRQoL）。数据截止日期为年2月19日。

结果：数据截止时，共有例患者接受随机分组，其中例接受帕博利珠单抗，例接受化疗。中位研究随访时间为32.4个月（24.0-48.3）。帕博利珠单抗组的PFS优于化疗组，中位PFS分别为16.5个月vs.8.2个月（HR0.60；95%CI，0.45-0.80；P=0.）。帕博利珠单抗组的12个月和24个月PFS率分别为55.3%和48.3%，化疗组分别为37.3%和18.6%。确认的ORR为43.8%vs.33.1%；帕博利珠单抗组未达到中位DOR（2.3+至41.4+），化疗组为10.6个月（2.8至37.5+）。帕博利珠单抗组的PFS2较化疗组更长，PFS2分别为未达到中位数vs.23.5个月[HR0.63；95%CI，0.45-0.88]。OS分析正在进行中。3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为22%，帕博利珠单抗组为66%，化疗组为66%。帕博利珠单抗组未发生5级TRAEs，化疗组发生1例5级肠穿孔。与化疗相比，帕博利珠单抗改善了HRQoL评分。

结论：与化疗相比，帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMRmCRC患者的一线治疗在PFS方面提供了具有统计学意义的改善，并且观察到更少的TRAEs。此外，帕博利珠单抗为MSI-H/dMMRmCRC患者提供了具有临床意义的PFS2改善。

NRG-GI研究：局部进展期直肠癌全程新辅助治疗（TNT）的II期临床试验——帕博利珠单抗试验组主要研究结果

Abs8

背景：该项NCTN多臂随机Ⅱ期临床研究，通过模块化临床研究平台，在局部进展期直肠癌（LARC）中利用全程新辅助治疗对照平行实验组（EAs）。该研究试验组间并非直接比较，而是用相关生物标记物探索在同样的高风险患者人群中的各种研究假设。在此，我们报告了主要终点及可及的次要研究终点（EPs）。

方法：Ⅱ/Ⅲ期局部进展期直肠癌，存在以下任何一种情况：低位直肠（cT3-4，距肛缘5cm，任何淋巴结转移），体积大（任何cT4或浸润直肠系膜筋膜3mm内的肿瘤），转移风险高（cN2），或拟行非保留括约肌手术的患者被随机分配到新辅助FOLFOX方案化疗4个月，随后进行放化疗（卡培他滨联合50.4Gy放疗+/-veliparibmg2次/d口服），放化疗后8-12周进行手术治疗。主要研究终点：与对照组相比，试验组的新辅助直肠癌(NAR)评分改善可能代表3-4%的OS绝对改善。次要研究终点：总体生存率（OS）、无病生存率（DFS）、安全性、病理完全缓解率（pCR）、临床完全缓解率（cCR）、治疗完成率、阴性手术切缘和保肛手术比例。通过Fisher精确概率法检验，报告的P值均为双侧检验。

结果：从年8月至年5月，例患者被随机分配至对照组（n=95）或帕博利珠单抗组（n=90），两组基线特征相对平衡且良好。共计例患者可评估NAR（对照组68例，帕博利珠单抗组69例）。对照组的平均NAR评分为14.08（95%CI：10.7-17.4），帕博利珠单抗组平均NAR评分为11.53（CI：8.5-14.6）（p=0.26）。对照组的pCR率低于实验组，分别为29.4%vs.31.9%（p=0.75）；对照组cCR为13.6%，低于实验组的13.9%（p=0.95）；对照组与实验组的保肛手术比例分别为71.0%vs.59.4%（p=0.15）。第3组的副作用与辅助性放化疗（CRT）和帕博利珠单抗的安全性特征一致。CRT期间和CRT后，帕博利珠单抗组的3/4级AEs发生率略微升高，实验组与对照组分别为48.2%和37.3%。在FOLFOX治疗期间出现2例死亡，1例出现在对照组中死于败血症，另1例出现在实验组中死于肺炎。RT（分次、剂量、加强分次或加强剂量）、FOLFOX或卡培他滨剂量无统计学显著差异。

结论：作为TNT的一部分，帕博利珠单抗联合放化疗是安全的，无非预期的短期毒性，但未能改善NAR评分。尚未达到次要终点（包括PFS和OS）。除全面的细胞因子分析外，正在进行组织和血液中T细胞和骨髓细胞群的相关分析。

GARNET研究：PD-1单抗Dostarlimab用于错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者的安全性与疗效

Abs9

背景：Dostarlimab（TSR-）是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，可结合PD-1受体，阻断与PD-L1和PD-L2的结合。正在进行的Ⅰ期GARNET研究（NCT）评估了Dostarlimab用于晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。在此，我们介绍了队列F的安全性和疗效数据。

方法：GARNET试验的F队列入组了dMMR或POLEmut非子宫内膜癌患者，大多数为胃肠道（GI）肿瘤患者，患者需为既往接受全身治疗后出现疾病进展的晚期患者。前4个周期先接受DostarlimabmgQ3W治疗，然后接受DostarlimabmgQ6W治疗直至停药。由BICR根据RECISTv1.1评估客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。对于基线检测时有可测量病灶，接受1剂Dostarlimab治疗且经过6个月随访的患者，将其纳入疗效分析。接受1剂药物的所有患者都将纳入安全性分析当中。

结果：例患者被纳入安全性分析，例dMMR患者被纳入疗效分析（1例确认PR的POLEmut患者未被纳入该人群）。在例患者中，99例（93.4%）患有胃肠道肿瘤。dMMR患者的ORR为38.7%（95%CI：29.4,48.6），完全缓解率为7.5%。不同类型肿瘤的ORR一致（见表1）。在数据截止时，中位随访持续时间（n=；dMMR和POLEmutpts）为12.4个月，未达到中位DOR。Kaplan–Meier估计的12个月和18个月时维持缓解的概率分别为91.0%和80.9%。

68.8%的患者报告了治疗相关不良事件(TRAEs)；8.3%的患者发生了至少1起3级TRAEs。最常见的TRAEs是脂肪酶升高，出现2例(1.4%)患者。6例(5.5%)患者报告了治疗相关严重AEs(SAEs)，2例患者(1.8%)因TRAEs停用Dostarlimab。无死亡归因于Dostarlimab。

结论：Dostarlimab在dMMR实体瘤患者队列中表现出持久的抗肿瘤活性，其中大多数患者患有GI癌。安全性特征与GARNET中的其他队列一致，免疫相关TRAEs不常见且级别较低。

表1.不同类型肿瘤的ORR

循环肿瘤DNA分析：用于评估结直肠癌患者复发风险、辅助治疗获益和治疗后早期复发检测

Abs11

背景：及时发现复发，以及识别术后和辅助治疗后复发高危患者，是结直肠癌（CRC）治疗的主要挑战。术后循环肿瘤DNA（ctDNA）分析是鉴定微小残留病变（MRD）和高复发风险患者的一种具有前景的工具。这项前瞻性、多中心研究的目的是确定连续的术后ctDNA分析是否可以识别高复发风险的患者，提供辅助治疗疗效评估，并比标准放射学成像更早地检测复发。

方法：该队列包括例Ⅰ-Ⅲ期CRC患者，这是迄今为止评估ctDNA的最大队列。所有患者均行肿瘤切除术，其中62.6%（/）的患者额外接受了ACT治疗。在不同时间点采集血浆样本(n=)，中位随访28.4个月（范围：1.2-51.0个月）。对单个肿瘤和匹配的生殖系DNA进行全外显子测序，并鉴定体细胞单核苷酸变异(SNVs)。个性化多重PCR检测旨在追踪每例患者血浆样本中的肿瘤特异性SNVs。

结果：在例患者中评估了ACT治疗前的术后ctDNA状态，其中9.17%（20/）的患者被确定为MRD阳性，75%（15/20）的患者复发。其余25%（5/20）未复发的MRD阳性患者接受了ACT治疗。相比之下，仅13.6%（27/）的MRD阴性病例出现复发（HR：11：95%CI：5.7-20；p0.）。纵向ctDNA阳性队列结果显示，确定性治疗后（n=）的HR为36(95%CI：16-81；p0.)。对例患者术后的CEA和ctDNA测量结果进行比较后发现，ctDNA阳性状态与RFS相比（HR，7.1；95%CI，3.4-15；P0.），CEA（HR，1.2；95%CI，0.46-3.1；P=0.73）的相关性更为显著。连续ctDNA分析检测到MRD影像学复发前的中位时间为8个月（0.56-21.6个月）。

结论：与CEA相比，术后ctDNA阳性状态与RFS显著降低相关。该研究还表明，有效的治疗可以治愈一部分MRD阳性患者。在纵向队列中，ctDNA分析可预测复发风险，是治疗反应监测更可靠的生物标志物。

参考资料：（滑动查看全部内容?）

1、Abs6：KEYNOTE-:PhaseIIIrandomizedstudyofpembrolizumabversuschemotherapyformicrosatelliteinstability-highadvancedcolorectalcancer.

2、Abs8：NRG-GI:AphaseIIclinicaltrialplatformusingtotalneoadjuvanttherapy(TNT)inlocally-advancedrectalcancer(LARC)—Pembrolizumabexperimentalarm(EA)primaryresults.

3、Abs9：Safetyandefficacyofanti–PD-1antibodydostarlimabinpatients(pts)withmismatchrepair-deficient(dMMR)solidcancers:ResultsfromGARNETstudy.

4、Abs11：CirculatingtumorDNAanalysisforassessmentofrecurrencerisk,benefitofadjuvanttherapy,andearlyrelapsedetectionaftertreatmentincolorectalcancerpatients.