ARKInvestment癌症筛查的基

前言

研究人员不太可能在单一的治疗中找到治疗癌症的方法。事实上，对抗癌症最有效的方法可能并不是完全治愈，因为"一分预防胜过十分治疗"。本文旨在量化预防如何影响癌症死亡率，我们将重点介绍早期癌症检测的其他角度：生物学、发病率、单位经济效益和潜在市场规模。此外，本着透明的精神，我们将开放我们的模型，征求意见、问题和建议，所有这些意见、问题和建议都将在明年初纳入一份全面的白皮书中。

为什么选择早期检测？

癌症在诊断早期更容易治疗。所有的恶性肿瘤都是以良性肿瘤病变开始，从局部发展到区域，最后发生远处转移，形成转移癌。随着癌症的发展，治疗方案的选择越来越少。外科医生失去完全切除肿瘤的能力，化疗变得无效。不幸的是，许多患者直到癌细胞扩散后才出现症状。例如，在肺癌、胰腺癌和卵巢癌中，大多数肿瘤在诊断出来时已经转移。如下图所示，随着时间的推移，转移癌只占新病例的少数但却导致了绝大多数死亡。

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筛查的基本原理是，癌症遵循一种可预测的路径——从局部可治疗到转移和致命。从概念上讲，在癌症变得难以治疗前，早期检测可以最大限度地采取可治疗措施和干预措施。尽管ARKInvestment假定晚期癌症的治疗将得到改善，但这些药物不太可能治愈癌症并且过于具有针对性，只对少数患者有效。设计一种强大的工具来检测全球广大人口的早期癌症，对于降低癌症死亡率至关重要。

当前的筛查标准

美国预防服务工作组（USPSTF）是一个由医生、医学学者和决策者组成的独立联盟，不定期发布国家癌症筛查指南。自年创建以来，只发布了乳腺癌、宫颈癌和结肠直肠癌的筛查建议。在没有更正式的指导下，医生也通常会对肝癌、肺癌和前列腺癌进行筛查。

如今，几乎所有的筛查技术都已经有半个世纪的历史了，在近期的科学突破的背景下，存在缺陷。例如，乳腺x线摄影和低剂量CT（LDCT）扫描等医学成像技术具有高灵敏度，但特异性较差会产生假阳性，定义如下图所示。此外，它们仅限于筛查某些部位，而不是整个身体。用于筛查肿瘤的常见蛋白质生物标志物包括癌胚抗原（CEA）、前列腺特异性抗原（PSA）和癌症抗原（CA-），其灵敏度-特异性曲线以及它们能检测到的癌症数量也受到了限制。

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由于准确性有限、分辨率差和误解，许多医生和患者对于是否遵守国家癌症筛查指南犹豫不决。一些符合结肠镜（用于筛查结肠癌的半侵入式检测）检查条件的患者因为担心检测本身会造成伤害或产生错误结果而避免进行筛查。因此，许多医学界专业人士对癌症筛查的前景持悲观态度。

我们同意传统的筛查工具并不适用于早期癌症检测。相反，液体活检——包含数十年的基因组洞察力、尖端机器学习和合成生物学的分子测试——可能会进入癌症筛查的前沿，因为技术已经领先，其成本已降至临界阈值。

后基因组时代的癌症筛查

年结束的人类基因组计划标志着后基因组时代的开始。我们认为，基因组学是个性化医学的基础，使得基于基因的个性诊疗成为可能。

年，ExactSciences的Cologuard获得FDA批准，在后基因组时代推出了结直肠癌（CRC）筛查技术。Cologuard被送到患者家中，从粪便中检测源自于肿瘤的微小基因突变。此外，非侵入性的现代液体活检可以检测出血液中的许多癌症。在早期，我们认为多癌症筛查测试应该集中在某一癌症类别上，如胰腺癌，这些癌症在早期很难识别。然而，随着临床证据的积累，这些检测可以扩展到更多的癌症类型。

降低癌症死亡率

之前讨论到，癌症是一种渐进性疾病。所有实体肿瘤开始时都是良性肿瘤并以不同的速度开始向无法治愈的转移状态发展。根据不同癌症的发病率进行调整后，局部癌症的加权平均五年死亡率只有11%，而远处转移癌症的加权平均死亡率为76%，如下图所示。换句话说，89%的局部癌症患者在诊断后存活五年，远高于转移性癌症患者的24%。

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我们认为，多癌症筛查可以通过将平均诊断从癌症转移到局部癌症（fromdistanttowardslocalizedcancers）来降低死亡率。我们经过以下分析后得出了这一结论。首先，我们选择已知可检测数量的循环肿瘤DNA（ctDNA）和/或已纳入多癌症液体活检筛查研究的肿瘤。我们的模型结合了年龄和肿瘤特异性发病率，以及来自于监测、流行病学和最终结果（SEER）癌症数据库的阶段特异性发病率和死亡率统计数据。尽管我们预计检测灵敏度和特异性会随着训练数据的激增而上升，但GRAIL发表的关于限制性癌症的表现提供了当前基线（灵敏度=0.67;特异性=0.99）。最后，对于我们选定的癌症列表，我们假设每个诊断阶段的频率为70%局部化、25%区域化和5%转移化，如下表所示。

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通过这些输入，我们模拟了多癌症液体活检筛查对癌症特异性死亡率的影响。在美国，如下图所示，在全国推行5年后，每年一次的筛查检测到（a）现有检测不包括的癌症（b）50岁以上的癌症死亡人数每年减少56，人。在现有筛查测试所涵盖的癌症中，多癌液体活检每年可使癌症死亡人数减少6万人。最后，包括符合条件的40岁以上的患者，多癌症筛查每年可预防6.6万例癌症死亡，如下图所示。

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我们的分析表明，多癌液体活检筛查每年可以降低6.6万癌症特异性死亡，我们也明白在短期内广泛采用的障碍。虽然该领域的一些公司可能会寻求近期的商业化，但我们预计FDA至少要到年才会批准或报销。没有这些先决条件，根本不可能采取广泛应用。此外，公司需要解决诸如领先时间偏倚、过度或不必要的治疗以及相对于当前治疗标准的巨额成本等问题。

在未来的文章中，我们将详细阐述上述所有阻碍广泛临床应用的障碍。为了在我们即将发表的关于早期癌症检测影响的白皮书中加入建设性的批评和其他分析，我们将在未来几周在GitHub上开放我们的癌症筛查模型。

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