拍案一刻靶向联合免疫以例为鉴,看黑
王锋副主任医师
医院全军肿瘤中心
CSCO肝癌专家委员会秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
江苏省癌症康复与姑息治疗委员会委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
CSCO肝癌、黑色素瘤诊疗指南执笔人
~中国临床肿瘤学黑色素瘤年度研究进展编写组组长
主要从事肝胆胰肿瘤、黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤的化疗、靶向和免疫治疗，曾参加国际、国内多中心临床研究余项。
病情摘要
无诱因上腹痛，胰腺癌可能？
患者男性，69岁，年5月出现无明显诱因上腹部间歇性隐痛，于年6月3日行MRI检查示：胰腺等密度占位，大小约3.5cm。考虑“胰腺癌”可能。
年6月13日，患者在外院接受“胰体尾切除术+后腹膜淋巴结清扫+胰腺残端修补缝合+脾脏切除术”。出人意料，术后病理报告为“恶性黑色素瘤”。
原发病灶在胰腺？还是另有隐情？
既然术后病理显示“恶性黑色素瘤”，接下来就需要明确，此处胰腺占位究竟是原发病灶还是其它部位病灶转移至胰腺？
临床医师随后仔细查体发现患者左上臂有一黑斑，大小约2cm×2cm，进一步追溯病史，患者曾于年发现左上臂黑斑，大小约1.5cm×1.3cm，形态不规则，颜色不均匀，当时未给予特殊处理，黑斑缓慢增大。
患者遂于年7月1日接受左上臂皮肤黑斑切除术，切缘1.5cm。术后病理：（左上臂黑斑）浅表扩散型恶性黑色素瘤伴广泛消退现象，灰黑色区域三灶，大小分别为1.1cm×0.8cm、0.9cm×0.6cm、1.6cm×0.3cm，切缘未见肯定累及，免疫组化提示残留病灶以原位成分为主，浸润深度＜0.5mm，免疫组化：A10-Red（+），BRAF（+），HMB45（+），PNL2（+），S-（+），SOX10（+）。
年7月11日增强CT显示：左侧腋窝淋巴结肿大，继而于年8月4日进行左侧腋窝淋巴结清扫术，病理结果示：（左侧腋窝）淋巴结（1/12）见肿瘤转移，结合免疫组化结果及病史，符合恶性黑色素瘤转移。
真相揭开：黑色素瘤罕见胰腺转移
最终该病例诊断为：左上臂皮肤恶性黑色素瘤T1aN1（左侧腋窝淋巴结）M1c（胰腺转移）IV期。基因突变检查结果为：1.左上臂黑斑：未见BRAF基因第15外显子肯定突变。2.胰腺体部肿瘤：BRAF基因第15外显子突变（VE）。术后患者拒绝接受药物辅助治疗，一直在家休养。
急转直下：病情进展，胃、腹腔转移
年6月5医院行CT检查示：右肾下极、左肾旁、及胃内多发软组织肿块影，其中最大的病灶位于右肾下极，约10cm×8cm。
诊断更新为左上臂皮肤恶性黑色素瘤切除术后T1aN1M1cIV期（胰腺、胃、双侧肾旁转移）。
治疗过程
---第1阶段（年8月~年12月）
一线治疗：BRAF抑制剂维莫非尼首战出击
年3月，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准全球首个BRAF抑制剂维莫非尼（Vemurafenib）在中国上市，给BRAF突变型黑色素瘤患者带来福音。该患者于年8月19日开始口服维莫非尼（mgbid）。1个月后因皮疹、手足皮肤反应减量为mgbid。
年1月8日行平扫CT示：右肾下极病灶较前明显缩小，左肾旁及胃内病灶较前增大。总体评估病情为病情稳定（SD）。
患者于年1月下旬出现黑便，血红蛋白最低65g/L，遂停用维莫非尼。予以止血、输血等治疗后出血停止。于年2月起恢复维莫非尼治疗，剂量改为正常剂量：mgbid。后患者病情一直较稳定。
年9月19日行增强CT示：1.腹腔、大网膜多发转移灶；2.降结肠局部肠壁稍增厚；3.盆腹腔积液。年10月24日行腹部彩超示：腹腔内积液最深约10.3cm。年11月16日患者自行停用维莫非尼。
年12月3日患者在我院行增强CT检查示：1.腹腔网膜、系膜等腹膜转移；2.双侧内乳区、下段食管周围、左侧心膈角区、肝胃间隙多发淋巴结转移；3.双侧胸膜增厚，右侧胸膜缘局部呈结节样增厚，不除外转移可能；4.右侧髂窝区软组织结节，转移可能；5.双肾旁肿瘤（较年1月8日明显缩小），腹盆腔积液；6.胃幽门窦胃壁增厚（较年1月8日明显缩小）；7.右侧胸水。评价为病情进展（PD）。
---第2阶段（年12月~年3月）
新转移灶出现后，BRAF抑制剂、MEK抑制剂局部治疗齐上阵
我们经过仔细对比CT片，发现患者虽然新出现腹膜转移、淋巴结转移，伴腹腔、胸腔积液，但双肾旁病灶、胃病灶较前明显缩小。
嘱患者于年12月2日起继续口服维莫非尼，并于年12月3日联合MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib）60mgqd，服2周，停1周。
年12月3日行腹腔穿刺引流术，腹水中找到癌细胞，腹腔注入重组人血管内皮抑制素注射液60mg+卡铂mg，共2次，并补充人血白蛋白，加强利尿、营养支持等治疗。治疗后患者腹水减少，年12月28日复查彩超示腹水消失。
年1月18日患者因无诱因出现腹部绞痛，医院行X线检查示“不完全性肠梗阻”，呕吐1次暗红色胃内容物，血红蛋白67g/L，行禁食、输血、营养支持对症治疗后腹痛及呕吐症状消失。年2月12日查血红蛋白96g/L。年2月13日因胸闷、气短行平扫CT示：1.两侧胸腔积液，右侧为著；2.腹腔少量积液。
年2月16日行胸腔穿刺引流术，并予以胸腔灌注重组人血管内皮抑制素注射液（45mgqd，共2次）、卡铂mg共2次，用药后患者胸水控制可。
出院回家休养，继续口服维莫非尼联合考比替尼。
---第3阶段（年3月~年11月）
新挑战来袭，BRAF抑制剂联合PD-1抑制剂强力支援
患者于年3月中旬出现胸闷、气短、腹胀等症状。查乳酸脱氢酶（LDH）U/L。年3月16日B超示：腹腔积液（9.7cm）；右侧胸腔积液（9.6cm），再次行胸腔、腹腔穿刺置管术，胸腔内注入卡铂、香菇多糖等。
根据患者临床表现、实验室及影像学检查，评价为PD。原左上臂皮肤肿瘤组织蜡块免疫标记：PD-LC3肿瘤细胞（-），部分淋巴细胞（+）。血液标本TMB2.45个突变/Mb，MSS（稳定型）。考虑患者原双肾旁病灶、胃转移灶控制良好，而考比替尼联用后并未产生疗效，嘱患者继续口服维莫非尼，停用考比替尼，于年3月23日、年4月4日予以PD-1抑制剂特瑞普利单抗（Toripalimab）mgivgttQ2W。
年4月15日B超示胸水消失，腹水2cm（3周后腹水消失）。年6月14日LDH降至正常。年5月20日CT检查评价为PR。患者继续接受特瑞普利单抗+维莫非尼治疗至年11月，期间多次评估为持续PR。
不良反应：1~2级皮疹、瘙痒、手足皮肤反应，考虑与维莫非尼有关；PD-1抑制剂用药后新出现头面部、双前臂白癜风。
---后续治疗（年11月至今）
疾病再次进展，怎样逢凶化吉？
年11月29日PET-CT检查显示：肝内、肝裂转移灶较前增大，腹盆腔内系膜区及右侧肩胛骨下方软组织新见转移，右侧腹股沟区转移灶较前增大，约胸7水平右侧横突棘肌转移灶较前增大。年12月2日给予替莫唑胺+重组人血管内皮抑制素注射液+维莫非尼治疗1周期，评价为PD。
年12月30日起改予白蛋白紫杉醇+卡铂+维莫非尼治疗6周期，评价为PR。目前患者一般情况良好，继续治疗随访中。
总结
黑色素瘤恶性程度高，容易出现全身多处转移。本例患者初诊时即发现胰腺转移性黑色素瘤，而实际临床中黑色素瘤转移至胰腺的情况是罕见的，国内外仅有少数个案报道。本例患者胰腺肿瘤术后病理为黑色素瘤，通过对比患者胰腺和皮肤病变的病理结果，最终判定胰腺病灶为转移性。
此外，黑色素瘤出现消化道转移的常见部位为小肠，其次为结肠，胃和直肠是少见的转移部位。本例患者年8月CT检查显示胃部肿块，结合病史临床考虑黑色素瘤胃转移。病程中多次出现贫血、呕血、黑便等表现，考虑为胃转移灶引起，经止血、输血等治疗后好转。
对于Ⅲa～Ⅳ期的黑色素瘤，患者并不能从传统化疗中明显获益。近年来，分子靶向药物和免疫检查点抑制剂极大地提高了疗效并延长患者的生存期。本例患者于年8月起口服维莫非尼治疗，病情进展后予以维莫非尼联合考比替尼治疗，3个月再次进展，改予PD-1抑制剂特瑞普利联合维莫非尼治疗后，LDH明显下降，胸腹腔积液得到完全缓解，右肾旁、降结肠转移灶较前缩小，疗效评价为PR，提示分子靶向药物联合PD-1抑制剂具有良好的应用前景。目前，靶向药物与免疫治疗药物联合的多项临床研究正在进行中，药物的组合方式、剂量、时机等仍在探索之中。已有IMspire研究显示维莫非尼、考比替尼联合阿替利珠单抗（Atezolizumab）的无进展生存期明显优于双靶向药物联合，为临床治疗策略的制定提供了有益的参考。
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