ESMO名家视点武爱文教授二代测序

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　　编者按：在刚刚结束年ESMO会议上的ProfferedPapersession专场，有一项研究（O）针对PETACC-8研究中的病例进行亚组分析，并做了全RAS和BRAF野生型III期结肠癌FOLFOX+西妥昔和FOLFOX方案辅助化疗的比较。我们医院胃肠肿瘤中心三病区的武爱文教授对该研究的结果做精彩的点评，以飨读者。

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医院胃肠肿瘤中心三病区

武爱文

　　结肠癌根治术后病理分期III期者五年生存率约为60%，即40%的患者仍然会死于复发和转移，而一旦出现转移则锐减至5%。结肠癌根治术后的化疗希望减少复发转移的风险，氟尿嘧啶为主的辅助化疗可带来10%的生存获益，加用奥沙利铂又带来20%~23%的无复发生存的相对改善。因此，辅助化疗的确使部分结肠癌患者获益，然而联合靶向治疗如西妥昔或贝伐珠单抗是否能进一步获益呢？美国NCCTGN和欧洲PETACC-8研究都没有证明加用西妥昔治疗有效，同样贝伐珠单抗的研究也是阴性。NCCTGN研究中在随访28个月后，发现无论KRAS和BRAF状态如何均无生存获益。在年ESMO会议上，研究者对PETACC-8研究中的病例进行亚组分析，并做了全RAS和BRAF野生型III期结肠癌FOLFOX+西妥昔和FOLFOX方案辅助化疗的比较。

　　可分析病例共例，例(29%)KRAS第2外显子突变，例(6.4%)BRAFVE突变，其他有例签署知情同意书，采用ampliseq结肠-肺癌组合V2对KRAS和NRAS第2、3、4外显子和BRAF第11、15外显子进行二代测序，例（21%）新诊断为KRAS外显子3、4或NRAS外显子2、3、4突变，46例(4.4%)非VE突变。

　　进一步分析结果显示，对RAS野生型或RAS/BRAF野生型肿瘤患者，加用西妥昔对疾病复发时间TTR、无病生存期DFS和总生存OS均无改善(HR：0.77-1.05,P0.05)，对RAS突变患者也无降低(HR：1.13-1.29,P0.05)。RAS和BRAF少见突变患者加用西妥昔结局无明显差异；与RAS/BRAF双野生型患者比较，KRAS和NRAS第61密码子少见突变与TTR(KRAS,HR:2.42[1.40;4.20]P=0.；NRAS,HR:2.18[1.21;3.93]，P=0.)和DFS(KRAS,HR:1.98[1.15;3.42]P=0.01，NRAS,HR:1.99[1.13;3.50]，P=0.)较差有关。

　　该研究同样发现，在标准FOLFOX辅助化疗方案基础上加用西妥昔并不改善RAS和RAS/BRAF野生型患者预后。与NCCTGN-研究结果一致。该研究还发现NRAS或KRAS第61密码子突变是唯一具有负性预后价值的突变。这似乎提示，通过基因分型似乎能为选择受益人群提供一些帮助。

　　笔者认为，虽然二代测序技术能发现更多的突变，但通过此类方法去发现、区分辅助化疗获益人群的思路陷入了困境。即便有阳性发现，也仅仅是一个统计概率的提高，而很难实现患者治疗的个体化。另外，与转移性疾病不同，根治术后的结肠癌的转移灶是微转移，其生物学行为、宿主状态、遗传特征等似乎有很多不同，单纯从转移性疾病推及辅助治疗，靶向治疗比化疗似乎有更多的难度和不确定性。实现肿瘤的个体化目前有不少的平台在进行探索，包括PDTX、组织培养、类器官培养等，笔者认为，相对于测序技术而言，药物敏感实时监测平台似乎有更好的前景。