3个月or6个月，结肠癌辅助化疗时限谁说
“结肠癌辅助化疗时限是3个月还是6个月？”听了CSCO结直肠癌论坛的这场辩论，相信您一定会收获颇丰。
整理丨医学界CSCO报道组
来源丨医学界肿瘤频道
6个月奥沙利铂为基础的治疗方案是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准方案，但由于奥沙利铂与累积剂量依赖性神经毒性相关，因此学者们试图通过缩短化疗时间来减少化疗不良反应，但尽可能保留化疗对无疾病生存（DFS）等方面的有利影响。
这种想法是否可行？3个月能否取代6个月成为被推荐的化疗方案？在9月27日进行的第二十届全国临床肿瘤学大会暨年CSCO学术年会（CSCO）的结直肠癌论坛围手术期治疗专场中，两位专家对此热点展开了“唇枪舌战”。
1毒副反应减少、DFS不受损：3个月方案可行
李健教授在发言
医院的李健教授是3个月方案的“拥护者”，他从两项大型临床研究5年总生存（OS）获益的数据出发，指出当前治疗中一个颇为无奈的现象——大部分Ⅲ期结肠癌患者无法从辅助化疗中获益，这要求临床医生在更好地筛选治疗人群之余，努力减少药物不良反应，缩短辅助化疗时间就是其中重要措施之一，尝试3个月化疗方案的初衷正是如此。
3个月方案针对的“矛头”是6个月的标准化疗方案，但即使在管理相对严格的大型临床试验中，实际完成情况也往往低于90%，反映出患者对6个月方案的耐受性不足。更雪上加霜的是，中国患者耐受性可能更低。
将辅助化疗从6个月缩短为3个月势必会减少不良反应，但幸运的是，无疾病生存期（DFS）不会受到明显影响。得出这一结论的是IDEA研究（了解IDEA研究，请见结肠癌辅助治疗突破进展，轰动全球！），其在今年ASCO年上一经发表，便成为了当仁不让的“网红”。
研究结果显示，无论采用FOLFOX方案还是CAPOX方案，3个月化疗组较6个月化疗组的总体不良反应、尤其是2级以上的神经毒性和腹泻发生风险都显著降低（图1）。
图1IDEA研究显示，缩短辅助化疗时间能显著减少不良反应
就辅助化疗不同疗程对DFS的影响而言（图2）：3个月化疗组DSF时间虽然劣于6个月化疗组，但3年DFS仅相差0.9%（HR=1.07，95%可信区间为1.00~1.15），即使在高危组患者（T4或N2期），差距也仅有1.7%（HR=1.12，95%可信区间为1.03~1.23）。
为了这仅有的生存差异，需要患者额外接受3个月化疗，值吗？
事实上，IDEA研究的部分亚组分析结果还为3个月化疗方案提供了直接的证据支持：对于低危组患者（T1-3N1期），CAPOX3个月的DFS时间非劣效于6个月（HR=0.85,95%可信区间0.85~1.01）。
图2IDEA研究不同组别3年DFS率的差异
李健教授还补充道，缩短辅助化疗疗程的价值不仅在于减少毒副反应，更重要的是有助于节约诊疗费用和医保基金，并在提高患者生活质量的同时减轻医务人员的工作量。面对如此多赢的方案，还有什么好犹豫的呢？！
2理论支持、证据纠偏：6个月可能优于3个月
来自医院、医院邓艳红教授从理论和数据两个层面阐述了6个月方案的优势。她对IDEA研究设计和结果的批判性剖析，可谓“刀刀见血”。
邓艳红教授在发言
邓教授指出，辅助化疗的实质是根治性手术后的全身化疗，目的在于消除血管和淋巴管，以及瘤区潜在微小病灶，巩固手术效果。化疗的一级动力学原则告诉我们，最有效的化疗也需要4个月的时间将癌细胞杀灭至以下数量级，3个月就想达到满意的肿瘤细胞杀灭？这或许不现实，也不符合化疗在疗程方面的要求。
此外，临床上对化疗产生完全反应的患者约为30%，有30%的患者无法耐受任何化疗，另有40%的患者无需接受化疗，对于这部分患者而言，讨论化疗周期是3个月占优还是6个月占优并无价值。
再说回ASCO上“红极一时”的IDEA研究，其减少化疗药物毒性反应、缩短治疗持续时间有利于节约患者和医疗机构资源的设计出发点无可厚非，可惜的是，这个研究在统计学上未达到预设的终点，且有些数据显得前后矛盾。细细分析研究设计和结果，不难发现以下缺陷：
?IDEA研究包括6个子研究，但所有的随机化和分层均不是IDEA研究协作组做的，而是子研究所设的，所以该研究不是严格意义上的随机研究，而是一个汇总分析。
?IDEA研究中的TOSCA子研究和SCOT子研究纳入了Ⅱ期结肠癌患者，后者甚至还纳入了Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者，目前纯粹针对Ⅲ期结肠癌患者的仅有IDEAFrance研究（图3）。
?IDEA研究中另有3项子研究（C、HORG、ACHIEVE）尚未披露详细结果，此时就得到3个月可以替代6个月化疗的结论实在为时过早（图3）。
图3IDEA研究涉及的6个子研究
?研究设计中最薄弱的环节在于亚组分析，由于IDEA这一汇总分析的6项子研究并没有针对目前亚组分析的两个参数进行预设，所以汇总分析难以达到预设的效果，导致结论不可靠。
?IDEA研究将相对风险增加12%作为非劣效界值，换算得到DFS的95%可信区间的上限为3%，如果这样的差异被认为是没有意义的话，那研究本身也失去了开展的价值。
?从治疗依从性而言，IDEA研究3个月组的患者中，有1%的治疗时间大于3个月。
?IDEA研究将T1-3N1分为低危组、T4或N2分为高危组，这种分法有拼凑的嫌疑，因为T1/2患者的HR达1.07，实际上这部分患者极少合并N2，邓教授认为低危组划到T1-2N1，ⅢA期患者独立划分出来根据说服力，也更符合公认的标准。
?IDEA研究中唯一支持3个月化疗优于6个月的是接受CAPOX方案的低危组患者，这一结果主要来源于SCOT子研究。如前所述，该研究纳入了Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者，且效力仅为66%，对这种初步结果就进行分析似乎有不妥之处。反观质量较高且纯粹涉及Ⅲ期结肠癌患者的IDEAFrance子研究，其结果却支持6个月化疗优于3个月化疗。
邓教授最后总结道，IDEA研究中部分低危患者之所以达到3个月化疗非劣效于6个月化疗的结果，主要是由于大量不需要化疗患者的稀释，对于需要化疗的患者，6个月疗程从理论上而言优于3个月。鉴于IDEA研究存在多个设计中的不完美，期待其更加完善的数据和PP分析的公布。
当然，邓教授更期待NCCN等权威指南对于辅助化疗疗程的意见，在此之前，她不会主动为患者推荐3个月的治疗。
观战完毕，您支持哪种治疗方案呢？（本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。）
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