因压力而暴走的肿瘤君

在过去的15年内，研究者们相继发现了多种能够增加肿瘤内部血压的因素，这些因素可以作为潜在的治疗靶点。例如用于治疗高血压的血管紧张素受体拮抗剂就能消除细胞外基质对肿瘤组织造成的压迫力，提高肿瘤患者的生存率。

“制衡”思想是中国传统文化中的精髓之一。孔子的礼教，老子的“天道”，佛教中的因果，《周易》里的阴阳五行，无不体现着制衡对于社会稳定，世界安定美好的重要意义。健康的生命也必定是平衡而有序的。例如，血液对血管的压力和血管的弹性即处于完美的平衡中，血管的弹性能够保证血液欢快的流动而血管不会破裂。而潜伏着的肿瘤细胞却会成为打破平衡的一种恶势力，它一旦挣脱束缚，在血液中肆意扩散，机体的平衡马上就会被扰乱。

与正常组织不同，肿瘤组织内部的血流压力很大，会导致血管渗透性增加、血管渗漏以及淋巴管坏死。年，R.K.J.和同事通过数学模型预测，在肿瘤组织和正常组织交界处，肿瘤中快速流动的血液会透过血管渗入组织液中，从而扩散到正常组织中去。这些快速流动的血液会把药物、生长因子和肿瘤细胞推向周边的组织和淋巴管，导致药物泄漏、肿瘤侵袭和转移。

年，研究人员根据这一假设研发出了抗血管生成药，通过阻断肿瘤的血管生成，降低肿瘤组织内部的血压来提高治疗效果。在过去的15年内，研究者们相继发现了多种能够增加肿瘤内部血压的因素，这些因素可以作为潜在的治疗靶点。例如用于治疗高血压的血管紧张素受体拮抗剂就能消除细胞外基质对肿瘤组织造成的压迫力，提高肿瘤患者的生存率。

压力下的肿瘤

肿瘤细胞在快速流动的血液中具有很强的迁移性，很容易迁移到淋巴管或其他组织而发展为转移癌。血流压力可能通过诱导血管延伸入周边组织促进肿瘤发展。肿瘤组织内血管的渗漏性使得血浆能够自由穿过血管流向压力更小的地方。而当渗漏发生时，肿瘤周围丰富的血管生成因子则会诱导新血管的形成。

除了来自血液血压，还有许多来源的压力会影响肿瘤的发展，如疯狂增长的肿瘤细胞，周边的基质细胞，以及免疫细胞。细胞外基质（ECM）中分子量高的多糖也会形成水凝胶而对肿瘤组织形成压迫，如吸水膨胀的透明质酸。

这些不同来源的压力还会传递到周边，损伤正常组织，为肿瘤细胞的转移大开方便之门。肿瘤组织内的血管、淋巴管，以及周边正常组织在受到压迫后会反过来增加肿瘤内部的血压，扰乱营养物质的运输和废物的排放，同时也阻碍血液中的抗癌药进入肿瘤组织内。供血不足会导致肿瘤内部缺血坏死，激发机体的免疫和炎症反应，促进肿瘤的侵袭和转移，降低放化疗和免疫疗法的效果。

越来越多的证据表明，物理压力影响肿瘤的生长和扩散，甚至不良的物理压力有时会直接导致肿瘤的发生。

压力改变肿瘤

除了影响肿瘤的增殖和侵袭能力，物理压力还能改变肿瘤的机械特性。肿瘤组织之所以比正常组织更硬，是因为肿瘤组织的细胞外基质（ECM）中含有大量的胶原以支撑增殖的肿瘤细胞所造成的压力。肿瘤细胞快速生长所形成压力会撕拉ECM中的胶原，导致肿瘤组织硬度的进一步增加。血流压力也会影响肿瘤周围的胶原组织，导致肿瘤硬度上升。而值得一提的是，肿瘤的硬度一定程度上使得肿瘤患者的预后变差，虽然其中的原因还尚未完全知晓。细胞会因为生长环境的硬度而向不同的方向分化。比如在坚硬的基板上生长的干细胞会倾向于分化为骨细胞，而在柔软基板上生长的细胞会分化为脂肪细胞。相同道理，这种物理刺激机理也会影响到肿瘤细胞。硬度变高的ECM又会诱使肿瘤细胞的侵袭性和转移能力升高，降低患者的存活率。不仅如此，不正常的ECM还能激活正常的基质细胞，比如巨噬细胞和成纤维细胞，加速肿瘤的生长，导致肿瘤治疗耐受，使得肿瘤预后变差。这些被激活的基质细胞反过来加强和扩展ECM，形成了滚雪球效应。

ECM的生化成分和结构也会影响肿瘤的生物特性。异常的基质信号会加速肿瘤的进展，具体表现为肿瘤细胞不断增值、获得永生性、迁移能力增强、发生代谢发生变化和能够免疫系统的攻击等等。想要深入的了解ECM的生化成分和结构，物理特性，以及影响细胞通路的途径都有待进一步研究。

靶向ECM治疗肿瘤

综合以往对物理压力影响肿瘤的研究，降低肿瘤内部压力，打通受挤压的血管和淋巴管是对抗肿瘤的良方。有着较高知名度的紫杉醇和多烯紫杉醇的作用机理便是如此。肿瘤体积收缩后就能恢复血供，血液流入肿瘤内部，肿瘤的组织液压力就会降低。然而，顽固的肿瘤细胞会抵抗这种治疗并再次疯狂生长，增加肿瘤组织的压力。因此，发现新的降低肿瘤组织压力的靶标迫在眉睫。

能够导致肿瘤组织压力上升的胶原基质就是其中一个靶点。当利用药物改变ECM的组分或向肿瘤内部注射胶原酶时，肿瘤组织的压力得以降低并恢复供血，治疗性抗体、载药病毒颗粒和化疗药也能更多地进入肿瘤组织中发挥效果。

另外一个可以作为治疗靶点的是透明质酸，其大量存在于20%-30%的肿瘤中，如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。透明质酸不仅仅能增加肿瘤组织的压力，还能够阻断生长因子，让肿瘤内部的组织液淤积。当使用透明质酸酶水解透明质酸时，就能降低肿瘤所受的机械压力。目前，治疗糖尿病的药物二甲双胍以及美国圣地亚哥HalozymThraputics公司所研发的PEGPH20透明质酸酶复合体，都表明可以肿瘤血管的压力，改善预后。基于动物实验结果，Halozym公司正胰腺癌患者身上开展随机临床测试。另一个调节基质的药物就是著名的治疗糖尿病的药物二甲双胍，二甲双胍也能降低肥胖小鼠和人体身上胰腺癌的胶原和透明质酸合成。目前，二甲双胍已经在全世界开展了多次治疗不同类型肿瘤的临床测试。

如果说肿瘤是威胁人类生命的罪魁祸首，那么机械压力就是肿瘤的得力帮凶。在抗癌研究的道路上，仅仅







































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