Nature当体细胞肿瘤检测遇上胚系
“编译：小蘑菇癌症是当今世界引起死亡与残疾的首要原因，估计全世界每年新发病人数约为万。在这其中，5％～10％的癌症是遗传性的，这意味着某个基因的突变导致了这些癌症的发生。测序技术的进步和检测费用的下降已经逐步改变了管理政策和临床肿瘤实践。具有临床意义的癌症易感综合征（如BRCA1／2遗传性乳腺－卵巢癌综合征）为临床肿瘤基因学的实践提供了框架。在下一代肿瘤测序和胚系基因检测广泛应用的今天，临床医生将面临新的挑战和的机遇。如何处理临床重要性尚不确定的基因突变以及肿瘤基因组检测中偶然发现的遗传性肿瘤风险，仍需大家一起努力。“有时一个智者的首要任务就是重申显而易见的事。”——GeorgeOrwell,所有的癌症都是遗传性的。基因结构与功能改变导致了癌症的发生，这已然是一种基本观念。但是，大多数癌症具有遗传特性这一点直到20世纪后半叶才被广泛接受和认同。目前已经发现了超过种不同的遗传性癌症综合征。遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）和林奇综合征（LS）是研究较为深入的两个例子。HBOC患者出现乳腺癌或卵巢癌的年龄更早，常为多灶性或双侧发病，且常伴家族肿瘤史。大部分HBOC的发生是BRCA1和BRCA2发生胚系突变导致的。估计在BRCA1突变的女性中，有47％～66％在70岁前将出现乳腺癌，35％～46％将出现卵巢癌。目前，已经确认约5％的结直肠癌由胚系突变导致。普通人群出现结直肠癌的终生风险为6％，但对于错配修复基因突变的LS患者来说，发病风险升至80％，同时出现其他肿瘤（如女性的子宫内膜癌）的风险也明显升高。美国卫生部与人类服务部发布的年健康人标准表明，遗传性突变导致的疾病将显著影响患者与其家庭的生活。在年的目标中，基因组医学第一次被置于优先列表中，强调了解家族史与基因史的重要性。对美国位无乳腺癌和卵巢癌史的女性的抽样调查显示，仅有10％在家族史上达到遗传性肿瘤检测标准的女性曾与医疗健康专家讨论过这一问题，而在这些人群当中仅1.41％曾接受了基因检测。这也是为什么年健康人基因组建议的第一条就是有乳腺癌或卵巢癌家族史的女性应该进行基因咨询，届时，接受咨询的女性比例应该至少提高10％。第二条是鼓励新近诊断为结直肠癌的患者进行基因检测，以排除LS。了解这类信息能指导基因相关治疗，保障患者健康。年健康人基因组议题强调了识别具有高度癌症倾向患者的重要性。早发现和降低风险都能拯救遗传性癌症综合征患者的生命：如果LS患者发现早期结肠癌，推荐全结肠切除术＋回直肠吻合术，而非节段／部分直肠切除，因为这些患者是异时性癌症的好发人群；对于HBOC来说，BRCA1／2胚系突变的女性携带者可接受基因指导下的风险监测，或给予预防性乳腺切除和卵巢切除，从而提高总体生存率。每种肿瘤都包括遗传性（胚系）和肿瘤特异性（体细胞）变异。在过去的十年中，我们见证了高通量测序和计算生物学技术巨大的进步，这让我们有能力收集大量胚系和体细胞基因的突变信息。大量临床实践已经证明，将癌症患者身上出现突变的特定蛋白作为靶点的治疗是有效的。为了实现精准医学的目标，即将正确的药物用于正确的患者，许多实验室已经开始在癌症基因检测中应用下一代测序技术。然而，目前一种将“精准医学”等同于基因组学的发展趋势，使得这一技术的前景存在许多未知。回顾过去的成功案例，我们会发现仅仅根据某种肿瘤特异性突变的存在来进行治疗方案的选择是不够，进一步考虑肿瘤异质性、肿瘤演变、表型与癌症基因型间的相互关系是必须的。目前看来，在晚期肿瘤标本中检测出胚系突变的概率要远比我们想象的高。那么如何处理这些偶然发现的胚系突变呢？制定相关的指南是目前肿瘤学临床实践中的一项重要任务。Catenacci等人的调查发现，在个经过分析的肿瘤标本中有21个标本含有可能的家族性胚系突变，但其中只有一小部分经过了确证性的胚系突变检测。Jones等人通过分析大量配对的正常组织DNA与肿瘤组织DNA，发现表面上看起来是散发性肿瘤的患者中有3%具有肿瘤相关基因的胚系突变。与此相对的是，只对肿瘤组织进行测序的策略并不能明确肿瘤相关胚系突变的存在。从理论上说，测序及比较配对的正常DNA与肿瘤DNA可以较为准确地鉴定及区别胚系突变与体细胞突变。然而，这一手段很少在实际的肿瘤诊断检测中应用，包括下一代测序也往往仅针对肿瘤DNA。据研究，约有7%（3%~16%）的肿瘤样本被认为带有可能的肿瘤相关胚系突变，其实这一点完全可以被既往的流行病学研究所预测（正如GeorgeOrwell说的那样——显而易见）。或许更重要的是下面的问题：能否用仅针对肿瘤组织的检测来发现线索，从而帮助预测胚系突变存在的先验概率？肿瘤检测是否可以与其他因素（如发病年龄、家族史、组织学等临床特点）相结合，共同得出更有确证性的结果？目前看来，仅通过分析肿瘤基因组来推断是否存在胚系突变仍有许多技术上的挑战，更重要的是很难正确识别真正存在风险的患者。理想的工作流程是所有的患者均能在手术切除和肿瘤检测前先接受遗传咨询。但这在临床操作中很难实现，大多数医疗中心内训练有素的肿瘤遗传学工作者和相关资源都很有限。体细胞检查作为转诊病人额外的全身筛查是可行的，能进行癌症遗传学的评估和处理。我们发现，对结直肠癌和子宫内膜癌患者进行常规错配修复基因筛查能有效筛选出LS的好发人群，且成本效益较好。但要将其应用于当前的癌症治疗，仍需解决以下问题：第一，应该同时分析胚系和体细胞突变。第二，能解释胚系突变的专家也要能解释胚系基因组检测结果，因为胚系和体细胞变异的解释会用到不同的方法。第三，肿瘤遗传学委员会应该包括肿瘤遗传学专业人员、曾接受正规医学教育与培训的临床肿瘤遗传学家（或肿瘤遗传学医生顾问）。第四，制定转诊病人进行肿瘤遗传学评估的跨学科共识标准（包括人口统计学、临床病理学和基因组学因素）时，应该针对每一种肿瘤类型进行标准化制定。最后，肿瘤遗传学临床机构应该有充足的资源以快速检测转诊患者。处理复杂疾病时需要多学科合作以获取最佳的治疗效果是临床医师的共识。与此类似，处理复杂的基因问题时，无论是否为癌症，都需要不同基因组领域的专家（临床医师、科学家和临床科学家）共同合作，去阐释“显而易见的事”。“能使目前为止仍然盲目的事物变得显而易见确实是一种少见的智慧。”——DouglasAdams,
编译自：
Precisionmedicineinheritablecancer:whensomatictumourtestingandgermlinemutations.
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