938精华免疫检查点抑制剂在乳腺
“作者：DDL免疫检查点抑制剂药物是近几年来肿瘤研究大热点，在恶性黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、肾细胞癌等肿瘤中取得让人振奋的结果。那么，这些药物在乳腺癌的治疗中有何进展呢？今天小编和你一起回顾一下。首先简单介绍一下免疫检查点抑制剂。目前，被FDA批准的上市的药物有两大类：CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂。CTLA-4分子主要表达在激活的T细胞和Treg细胞上，具有“免疫功能刹车”的作用；而PD-1分子主要表达在激活的T细胞、Treg细胞、B细胞和NK细胞上，当PD-1的配体PD-L（肿瘤也表达PD-L）与PD-1结合的时候，T细胞的免疫功能减低。当我们阻滞这些抑制信号的时候，就会解锁T细胞的免疫功能，杀伤肿瘤细胞。图1.CTLA-4信号通路与免疫抑制图2.PD-1/PD-L1信号通路与免疫抑制免疫治疗的预测指标尽管在乳癌中，一些分子亚型与疗效相关，但可惜我们至今还没有找到合适的预测免疫检查点抑制剂疗效的工具。一些在乳癌中的研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞与预后可能有一定的相关性。药物副反应和肿瘤对免疫检查点治疗的反应模式说到副作用，在乳癌中，免疫检查点治疗的药物副反应与其他瘤种并无明显不同，包括肺炎、结肠炎、肝炎等，不过大多数患者对卡控点抑制剂耐受性良好。而从肿瘤对药物反应的模式来说，免疫检查点药物的反应模式与传统的化疗、放疗很不一样，比如，肿瘤接受卡控点治疗以后可能很长一段时间会处在疾病稳定（SD）状态（甚至有数个月的SD状态），进而肿瘤才出现消退。这与化疗后肿瘤及时出现消退不同，免疫治疗中的短期时间内，肿瘤甚至可能会出现一定程度的“假性进展”，然后才会消退。因此，现在的免疫检查点临床试验中，多将用药后的3个月作用作为初次评估肿瘤反应的时间，这与传统化疗的6-8周用药后首次评估不同。作为临床医生，一定要熟悉肿瘤对免疫检查点药物的反应模式，以防止因为错误判断疗效而导致不恰当的停药。哪些乳癌患者适合免疫检查点药物治疗？研究显示，一大部分三阴性乳癌肿瘤有DNA修复缺陷、所以肿瘤的突变含量较高，这与恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌的情况比较类似，而后两种肿瘤对免疫检查点药物的疗效较好。现在乳癌免疫治疗药物研发中有一大部分是针对三阴乳癌的。当然，目前也有针对ER阳性和Her2阳性肿瘤的研究。见下面的介绍。免疫检查点治疗乳癌的临床试验进行到什么程度了？乳癌的卡控点治疗首先是探索单药疗效，进而选择合适的紫杉醇类药物联合使用。今年圣安东尼奥乳癌会议上报道的乳癌免疫检查点治疗研究主要有以下几个：
Nivolumab（PD-1抗体）+白蛋白紫杉醇治疗HER阴性复发转移性乳癌；
Pembrolizumab（MK-，PD-1抗体）在三阴乳癌和ER+/HER2-转移性乳癌中的疗效；
Avelumab（MSBC），这是一个PD-L1抗体，在转移性乳癌中的疗效；
Atezolizumab（PD-L1抗体）+白蛋白紫杉醇治疗转移性三阴乳癌。
免疫检查点治疗联合化疗的试验设计有理论依据吗？理论上讲，T细胞激活需要有肿瘤抗原的暴露，而ER阳性乳癌、甚至一些HER2阳性乳癌，它们的突变数量都不高，不能够有效激活T细胞免疫，而化疗过后，可能会暴露出新抗原（neoantigen），这样的情况下，再联合卡控点抑制剂解锁的T细胞，这种疗法理论上会起到效果协同的作用。为什么一些与免疫检查点联合的探索性临床试验会选择白蛋白-紫杉醇这个化疗药物？从上面的列举我们可以注意到，一些将免疫检查点药物联合化疗的试验都选择了白蛋白紫杉醇这个药物。原因为何呢？首先，白蛋白-紫杉醇在乳癌中是一个常见的化疗药物，肿瘤反应率较高；此外，注射白蛋白-紫杉醇这个化疗药物时，并不需要联合使用固醇类激素，而固醇类激素是一种免疫抑制剂，希望联合免疫治疗时自然希望免疫抑制效果越低越好。
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