化疗药的发展故事

一听到癌症就让人闻声色变，癌症几乎是死亡的象征，据统计，我国每6分钟就有1人被确诊为癌症。世界近1/5新发病例在我国，而我国居民一生中患癌的概率为百分之22%。而治疗癌症为人熟知的方法之一就是化疗，而且，到目前为止，化疗仍然是治疗癌症最基本的方法。那么化疗是怎么来的呢，下面我们来探索一下化疗的前世今生，见图1。“化疗”一词最早是由德国著名化学家保罗埃利希20世纪初提出的，意为使用化学物质治疗疾病。20世纪60年代在治疗癌症过程中手术和放射治疗占据了主导地位，但是由于肿瘤微转移，局部治疗后的治愈率仅为33%左右。此后一项将药物结合手术或放射治疗乳腺癌的研究结果有效抑制了肿瘤微转移，由此诞生了辅助化疗法。联合化疗法、手术、放射性这三种治疗方法可以实现抗肿瘤效果最大化，对正常组织的毒性最小，现已成为治疗癌症的常规临床手段。图1化疗历程的关键国际影响事件1早期癌症临床药物的开发19世纪10年代初，罗斯威尔公园纪念研究所（RPMI）的乔治·克劳维斯（GeorgeClowes）开发出了第一个可移植的啮齿动物肿瘤系统，模型开发取得了重大突破，使模型系统的标准化和大量化学品的筛选成为可能。随后，人们致力于确定癌症药物筛选的理想模型系统，这成为未来几十年（5-11年）研究的主要方向。早期的模型系统包括肉瘤37（S37）、肉瘤（S）、Walker和Ehrlich腹水肿瘤，这些都是由致癌物诱发的小鼠肿瘤。年美国药监局的MurrayShear建立了严密的癌症药物筛选体系，堪称为癌症药物筛选的典范，并于年成立国家癌症研究所（NCI），Shear的项目是第一个筛选天然化合物的项目，他以小鼠S37为模型系统筛选了多种化合物。然而，由于仅有的两种进入临床试验的药物，产生了不可忽视的毒性，建立国家药物筛选点的计划于年解除。这一失败的部分原因是人们对治疗癌症药物试验的反感，另外由于缺乏关于如何在人体临床试验潜在有毒化学物质的经验。年，查尔斯·哈金斯（CharlesHuggins）用激素治疗患有前列腺癌的男性，并能通过降低酸性磷酸酶水平作出响应，这项令人兴奋的研究令哈金斯赢得了诺贝尔奖。2二战时期的黑历史第二次世界大战后期，一艘美军运送化学毒气(氮芥)的船在地中海被德国人击沉，人们发现当时接触毒气的人均有骨髓和淋巴系统增生低下的特点。于是有人受此启发，将氮芥用于治疗白细胞增多的疾病如白血病。年，耶鲁药理学家阿尔弗雷德·吉尔曼和路易斯·古德曼也对这一化学物质的潜在治疗作用进行了研究。他们对移植性淋巴肿瘤小鼠进行了实验，结果发现氮芥对淋巴肿瘤有明显的抑制作用，一位胸外科医生GustafLindskog，给一个患有非霍奇金淋巴瘤和严重气道阻塞的患者使用氮芥。结果发现氮芥对淋巴瘤及其他淋巴瘤患者同样有明显的抑制作用。该研究成果于年公布于众，为一些相关的烷基化化合物的研究提供了大量支持，包括口服衍生物，如氯代琥珀酰以及最终的化疗药物：环磷酰胺。该成果的公布之后，在美国引起了氮介治疗淋巴瘤的热潮，然而不久之后人们发现氮介的作用是短暂的，20世纪50年代化疗治疗肿瘤又陷入了悲观的局面。二战前和二战期间的营养研究已经确定了绿叶蔬菜中存在的一种对骨髓功能很重要的化合物，这个化合物就是叶酸，于年首次合成。后来研究表明叶酸缺乏会导致骨髓幼红细胞分裂速度降低，细胞数量减少，导致巨幼红细胞性贫血，这一作用让人们想起氮芥的作用。法伯与莱德勒实验室的哈里特?基尔特合作开发了一系列叶酸类似物，实际上是叶酸拮抗剂，这些化合物包括氨基蝶呤和人们熟知的甲氨蝶呤。年，法伯在白血病儿童身上应用了这些抗叶酸化合物，结果显示出叶酸拮抗剂对病情具有明显的缓解作用。另一个与二战有关的项目是制药工业大规模筛选发酵产物，根据对青霉素的观察，分离并生产抗生素用于治疗伤口感染，同时对一些药物的抗肿瘤作用也进行了研究。其中抗生素放线菌素D被证明具有显著的抗肿瘤特性，并在20世纪50年代和60年代在儿科肿瘤中得到了广泛的应用。该药物的发现，极大地引发了人们寻找更有效的抗肿瘤抗生素的兴趣，最终产生了目前常用的抗肿瘤活性抗生素。氮芥和甲氨蝶呤的早期活性也为烷基化剂和叶酸拮抗剂之外的其他药物的合成提供了极大的刺激。年，希钦斯和伊里昂分离出一种抑制腺嘌呤代谢的物质。到年，他们已经开发出两种药物，这两种药物后来将在急性白血病的治疗中发挥重要作用：6-巯基嘌呤和6-巯基嘌呤。这些硫嘌呤和其他相关药物不仅被广泛用于急性白血病，还被广泛用于其他疾病，如痛风和疱疹病毒感染，以及作为器官移植的免疫抑制剂。至60年代直到20世纪50年代中期，查尔斯?海德堡和他的同事们才开发出一种针对非血液系统癌症的药物。他们发现了大鼠肝癌代谢的一个独特的生化特征，即相对于正常组织，尿嘧啶的吸收和使用更大。基于这一观察，海德堡通过将氟原子连接到尿嘧啶嘧啶碱基的5-位置来“靶向”这一生化途径，从而合成了氟嘧啶5-氟尿嘧啶（5-FU）。该药物被发现对一系列实体肿瘤具有广谱活性，至今仍然是治疗结直肠癌的基础。该药物代表了靶向治疗的第一个例子，现在已经成为当前癌症药物开发的焦点，尽管此时的靶点是生化途径而不是分子靶点。年，李敏求MinChiuLi使用甲氨蝶呤治疗绒毛膜肿瘤，但遗憾是，没有人相信这些结果是显著的，因为绒毛膜肿瘤的主要成份是亲本杂交组织，这被认为是受免疫学控制的。前两个病人病症得到缓解，人们认为这是“癌症的自然消退“的结果，李敏求还被告知，如果他坚持使用该方法治疗，他将丢掉在临床中心的职位。但李敏求坚持使用甲氨蝶呤，最终被解雇。年，当拉斯克奖授予参与治疗妊娠绒毛膜癌研究的调查人员时，李敏求被授予了这个奖项，后来他成了第一个采用联合化疗方案来治疗转移性睾丸癌的医生。加拿大医生罗伯特（RobertNoble）意外发现“长春花中的成分能够杀死白细胞”，他邀请了另外一位化学家CharlesBeer将长春花中的特殊成分分离出来。年他们最终得到了一个有活性的生物碱，将其命名为Vinblastine（长春花碱）。随后与美国著名的医药公司EliLilly（礼来）合作推出了抗癌神药——长春新碱（Vincristine）。长春新碱抗癌效果比长春花碱更好，现在是治疗白血病的首选化疗药物，特别对急性淋巴性白血病、霍奇金氏淋巴瘤等癌症有很好的效果。在20世纪60年代，内科肿瘤学还不曾作为临床专业而存在。当时的人们认为用药物治疗癌症是不理智的，对化疗的普遍态度是敌意的。典型的例子是当时抗癌药物被称为“毒药”。参与抗癌药物研究在耶鲁大学和哥伦比亚大学都是不受教职员工欢迎的行为，化疗师保罗卡拉布雷西（PaulCalabresi），一位杰出的教授，也是化疗药的创始人，因为他参与了太多新的抗癌药物的早期研究而被迫离职。在20世纪60年代，成为一名化疗师需要很大的勇气，当然也需要坚信癌症最终会被药物杀死。到年，人们已经建立了由致癌物导致的小鼠白血病，即白血病L系统作为主要筛查和治疗急性白血病的模型。研究人员同步进行儿童急性白血病和霍奇金病的研究。以十年为时间节点，大约25%的白血病儿童的症状得到了完全治愈。但是以一个月为节点使用单种药物的缓解症状是短暂的。当时几个研究机构协议以治愈为项目研究终点，而不是以缓解症状为终点。密西根州立大学(MichiganStateUniversity)化学系的BarnettRosenberg和其同事LorettaVanCamp、ThomasKrigas由铂电极而产生的电解产物可以抑制大肠杆菌的细胞分裂，年这一发现年发表在著名的Nature上，他们立即将研究方向转向肿瘤方向，年，证明顺铂在细胞和动物（老鼠）活体水平上具有抗肿瘤作用。在20世纪60年代早期，晚期霍奇金氏病也同样致命，那时用单一烷基化剂治疗。尽管多达25%的患者可以得到缓解病症，但如同急性儿童白血病一样，缓解时间短暂。科学家们开始研究联合化疗，DeVita、Moxley和Frei首先研发了MOMP方案，该方案由氮芥与长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松联合，然后研发了MOPP方案，MOPP方案将甲氨喋呤替换为甲苄肼，并在先前未接受治疗的晚期霍奇金病患者身上进行临床试验，结果治愈率从接近零上升到80%，对完全治愈的晚期霍奇金病患者进行随访，发现40年后约60%的患者从未复发过，成为化疗治愈成年人主要器官系统的晚期癌症的第一个实例。MOMP和MOPP的结果分别在年和年AACR的会议上首次发表，MOPP的研究发表在年的《内科学年鉴》上。《内科学年鉴》的这篇文章至今仍是该杂志历史上被引用最多的一篇文章。年代以后年《国家癌症法案》的通过，该法案发起了美国一直备受争议的“癌症战争”，它对未来40年化疗的扩展和发展产生了深远的影响。尽管为“癌症战争”提供的新资金中有85%用于研究者发起的研究项目，但新药和新化疗项目的临床试验也明显扩大。仅用于合作社团体的资金就从年的万美元增加到年的1.19亿美元。有了扩大的资金，发展疗法项目筛选了更多的药物，然后开发了一系列新的筛选系统。年，小鼠L模型已不再作为主要的筛选模型，取而代之的是裸鼠异种移植肿瘤。年，NCI的研究人员报道了使用C-MOPP方案，即用环磷酰胺代替氮芥治疗晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤。年，证明用药物治疗癌症的戈登·祖布罗德被授予了拉斯克医学研究奖。年，内科肿瘤学作为内科的一个分支学科正式成立。年中期，在急性白血病、淋巴瘤和乳腺癌的研究之后，LawrenceEinhorn和他的研究小组在李敏求博士初步工作的基础上，开始了一系列的研究，年通过联合使用顺铂、长春新碱和博莱霉素，让转移性睾丸癌的治愈率从大约10%提高到60%。今天睾丸癌在大多数患者中是可治愈的。随着有关癌细胞中发生分子畸变的发现，随机筛查正被针对特定关键分子靶点的筛查所取代。随着抗癌药物市场的发展，行业对新药的投资意愿也在不断增强，因此，自20世纪80年代以来，许多新的药物和新的抗癌药物被引进，单克隆抗体的出现增强了化疗的效果。单克隆抗体在20世纪90年代中期开始被证明在临床上是有用的。虽然它们本身不是化疗药物，但当它们与化疗联合使用时效果最好，例如曲妥珠单抗治疗乳腺癌，西妥昔单抗和贝伐单抗治疗结直肠癌，利妥昔单抗治疗结直肠癌非霍奇金淋巴瘤。此时，化疗已经过渡到了“靶向治疗”的时代。我们如何找到许多分子靶点的故事又把我们带回了20世纪60年代一个看似不相关的项目——特殊病毒癌症项目（SVCP）。它成立于年，被认为是一个寻找与癌症有关的病毒的速成计划，它演变成了一个分子生物学程序来研究与肿瘤病毒有关的基因，该项目的工作确定了癌基因、抑癌基因和发育生物学本身所必需的信号通路。这项工作最终确定了大多数新药靶点，这些靶点是目前癌症药物开发的重点。该项目开发的技术也促进了基因组测序。靶向治疗的第一个也是最好的例子是开发Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，用于治疗慢性粒细胞白血病。被称为费城染色体的易位是由Nowel和Hungerford在年首次发现的，但直到30年后才设计出一种药物，与由易位产生的BcrAbl蛋白的ATP结合位点相匹配，并抑制这种异常激酶的功能。慢性粒细胞白血病（CML）的治疗和预后已经发生了巨大的变化。来自基因组序列的数据也表明，许多与癌症相关的异常都是由于蛋白激酶的异常功能造成的，当前药物开发的一个主要目标是开发一系列激酶抑制剂。其中一些小分子已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和胃肠道间质瘤。这些药物在治疗广泛的实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤方面具有重要的前景。癌症化疗对晚期疾病患者亚群具有疗效，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病、生殖细胞癌、小细胞肺癌、卵巢癌和绒毛膜癌。在儿科病人中，可治愈的癌症包括急性白血病、伯基特淋巴瘤、肾母细胞瘤和胚胎性横纹肌肉瘤。现在化疗的作用越来越广泛，可以治疗各种各样的疾病。此外，一些最有效的化疗方案，与新的靶向治疗相结合，正在新辅助治疗中使用，以减少原发肿瘤的大小，从而改善手术效果。近10年来，新辅助化疗已广泛应用于肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、胃食管癌、直肠癌、头颈癌、成骨肉瘤和软组织肉瘤。转移性和局部晚期疾病的主动化疗方案已越来越多的在外科手术切除后的实体瘤中推广应用，并取得了较好的疗效。随着活性细胞毒性和生物制剂的不断增加和迅速发展，人们使用联合疗法有效治疗和治愈癌症的方案将继续扩大。年，全国癌症发病率和死亡率开始下降。自年以来，死亡率每年都在下降，年，尽管美国人口越来越多，年龄也越来越大，但死于癌症的总人数却在下降。年，下降率实际上翻了一番。这种下降的一半是由于预防和早期诊断，另一半则主要是由于癌症治疗的进步，其中很大一部分是由于大多数治疗方案中都包含了化疗。5作用机制化疗药物的主要作用机制就是干扰、阻断细胞分裂过程中的不同环节，对增殖期细胞的杀伤能力大，而对非增殖细胞（G0期细胞）作用较弱。然而一些正常细胞，如骨髓细胞，粘膜上皮细胞和毛囊细胞等也属于增殖活跃的细胞，对化疗也相对敏感，这也是接受化疗的患者易发骨髓抑制、腹泻和脱发的重要原因。虽然化疗杀灭了大部分增殖期的癌细胞，使肿瘤缩小，但很容易产生耐药性，一方面是残余的癌细胞要靠机体的免疫力去消灭，如果此时人体的免疫力不够强大，一些G0期细胞就会重新活跃起来。另一方面，化疗药物通过阻断细胞增殖一些特定环节，杀伤癌细胞，但一些癌细胞可以成功绕开这些通路和环节，或将进入癌细胞内部的化疗药物通过特殊的载体，强力排出，不受化疗药物的干扰。联合化疗是克服癌细胞耐药的常用手段，不同方案适用于不同的恶性肿瘤的治疗。临床一般以2-4周为一个化疗周期，其主要依据是，增长速度快的癌细胞，分裂增殖、倍增的时间一般为30天左右，在被杀伤的癌细胞还没修复前就进行下一周期化疗，可以使在第1个周期内被重创的癌细胞继续受打击乃至被消灭；同时，在间隔时间内，正常细胞得以“休养生息”，不良反应逐渐消退，机体功能得到恢复，可以顺利接受下一周期化疗的挑战。参考文献1VincentT.DeVita,Jr.andEdwardChu.AHistoryofCancerChemotherapy[M],CancerResearch，,10,68:-.2

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