高危型妊娠滋养细胞肿瘤化疗的研究进展

选自：中华妇产科杂志年7月第52卷第7期第-页

作者：沈涛吕卫国

由于妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）对化疗的高度敏感性和血hCG作为肿瘤标志物的理想性，GTN是迄今预后最好的恶性肿瘤，其中高危型GTN治愈率即达80%～90%[1]，但仍有部分高危型患者因耐药、复发及特殊部位的转移而治疗无效死亡。本文将就高危型GTN化疗的研究进展作一综述，以期为临床诊治提供参考。

一、高危型GTN的判断标准

大多数实体肿瘤患者预后的判断主要基于其解剖学分期，由于GTN特殊的生物学行为，解剖学分期并不能反映其预后，因此，基于我国宋鸿钊教授年提出的解剖学分期[2]和英国CharingCross医院Bagshawe教授年提出的CharingCross预后评分标准[3]，国际妇产科联盟（FIGO）于年作出修订的临床分期[3]，包括解剖学分期和预后评分两个部分。目前，国际上大多数医疗机构应用的是FIGO年修订的临床分期，其中预后评分≥7分者为高危型GTN[3]。年，FIGO在肿瘤年报中提出了极高危型GTN的概念，指的是预后评分≥12分及一线联合化疗方案的治疗效果不佳伴有脑、肝或广泛转移者[4]。目前，在美国应用较多的仍是年提出的美国国家癌症研究所（NCI）临床分期系统[3]。根据NCI临床分期系统，转移性GTN患者中血hCGU/L，症状出现时间4个月，无肝、脑转移，无先前化疗，先前妊娠为葡萄胎、异位妊娠者，为预后好的患者；转移性GTN患者中血hCG≥U/L，症状出现时间≥4个月，有肝和（或）脑转移，有先前化疗，先前妊娠为足月产或流产者，为预后差的患者。美国Yale大学学者Kohorn[5]比较了FIGO年修订的临床分期中的预后评分与年提出的NCI临床分期系统是否一致，结果发现，FIGO年修订的临床分期中预后评分9分者，其NCI临床分期系统评估均为预后差的患者；FIGO年修订的临床分期中预后评分为7～9分者，其NCI临床分期系统评估并不都是预后差的患者。但目前对高危型GTN的判断还有其他标准。

荷兰滋养细胞疾病研究组（theDutchWorkingPartyonTrophoblasticDisease）于年制定的Dutch临床分期系统将符合下列条件中任何1项或以上者判定为高危型GTN：

（1）前次单药化疗失败；

（2）具有1个以上转移部位；

（3）有肝、脾、肾、胃肠道、骨、脑转移；

（4）前次妊娠为足月产；

（5）首次化疗距前次妊娠时间12个月[6]。

法国古斯塔夫-鲁西研究所（theInstituGustave-Roussy，IGR）于年提出高危型GTN的判断标准，具有下列高危因素中任何1项者即可诊断：

（1）病理检查证实为绒毛膜癌（绒癌）；

（2）继发于非葡萄胎妊娠；

（3）具有1个以上转移部位；

（4）对初次化疗耐药[7]。

目前，我国采用的是FIGO年修订的临床分期系统。

二、高危型GTN的初次治疗

高危型GTN的治疗原则是以多药联合化疗为主，结合放疗和（或）手术等其他治疗的综合治疗。目前，许多国外权威机构推荐的初次化疗方案为依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D（EMA）/环磷酰胺+长春新碱（CO）方案，该方案最初由Newlands于年提出，其初次缓解率为54%～91%，总生存率71%～97%[8]。Kim等[9]曾回顾性报道EMA/CO、甲氨蝶呤＋放线菌素D＋环磷酰胺（MAC）、环磷酰胺+羟基脲+放线菌素D+甲氨蝶呤+长春新碱+多柔比星（CHAMOCA）、甲氨蝶呤+放线菌素D（MA）方案的疗效并进行了比较，结果发现，EMA/CO方案的缓解率为90.6%，优于MA、MAC、CHAMOCA方案（分别为63.3%、67.5%、76.2%），且达到完全缓解所需疗程数少，副反应相对较小，因而成为目前应用最为广泛的一线化疗方案，但目前尚缺乏EMA/CO方案与其他化疗方案对比的前瞻性随机临床试验。EMA/CO方案的主要副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害、神经损害、脱发，并且会造成第二恶性肿瘤的发生率升高及绝经时间的提前[10]。Ratain于年首次报道依托泊苷可造成白血病的发生率升高，并与化疗剂量及疗程数相关[11]。该文献报道，大剂量依托泊苷（累计剂量2g/m2）或依托泊苷联合大剂量铂类药物可造成白血病的发生率显著提高。Savage等[12]总结了例接受EMA/CO方案化疗的高危型GTN患者，发现EMA/CO方案化疗后增加白血病（尤其是急性髓系细胞性白血病）、口腔癌、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌等恶性肿瘤的发生率，其中，白血病发生率的升高最为显著，较正常人群升高3.6倍。而40岁前绝经的累积风险为13%，45岁前绝经的累积风险为36%，接受化疗时年龄30岁以上的患者绝经时间提前的风险明显增加。有高危型GTN患者初次化疗使用EMA/CO方案引发严重的急性间质性肺疾病导致更改方案的个案报道[13]，但尚需进一步研究证实。

因顺铂对GTN的有效性，以顺铂为基础的联合化疗方案如放线菌素D+顺铂+依托泊苷（APE）、博来霉素+依托泊苷+顺铂（BEP）、EMA/环磷酰胺+顺铂（CP）方案也被应用于高危型GTN的初次化疗。Even等[7]回顾性分析了95例高危型GTN患者采用APE方案化疗的临床疗效，其中43例患者为初次化疗，结果发现，初次化疗的完全缓解率为93%，5年生存率为97%；患者平均绝经年龄为50岁，未发生Ⅱ度及以上的骨髓抑制、肾功能损害、耳毒性及化疗相关死亡；35例有妊娠意愿的患者中，34例获得至少1个活产，所有新生儿均无先天性畸形，未成功妊娠的1例患者为45岁高龄，并因化疗导致停经9个月。

BEP方案最初被应用于卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗，我国宋水勤和张国楠[14]报道了42例采用BEP方案作为初次化疗的高危型GTN患者的临床疗效，结果显示，37例获得完全缓解，完全缓解率为88%。EMA/CP方案由荷兰滋养细胞疾病研究组于年提出，Lybol等[15]比较了EMA/CP与EMA/CO方案作为初次化疗方案治疗高危型GTN（Dutch临床分期系统）的疗效和副反应，结果发现，EMA/CP方案的完全缓解率为78.3%，EMA/CO方案为72.7%，两者相近；EMA/CP方案化疗后发热、肾功能损害、胃肠道反应的发生率较高，EMA/CO方案化疗后贫血、神经损害、肝脏损害的发生率较高。

医院采用以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案作为高危型GTN患者的首选化疗方案，并取得了较理想的疗效，近年来因考虑其副反应，医院提出以氟脲苷为基础的联合化疗方案治疗高危型GTN患者。目前，使用较多的有长春新碱+氟尿嘧啶+放线菌素D（FAV）及长春新碱+氟尿嘧啶+放线菌素D+依托泊苷（FAVE）方案，具有复发率低的优点。顾宇等[16]回顾性分析了FAV和FAVE方案作为初始化疗方案治疗高危型GTN的疗效及副反应，结果显示，FAV组32例患者中21例（65.6%）达到血清学完全缓解、2例（9.5%）复发，FAVE组42例患者中30例（71.4%）血清学完全缓解、无一例复发；两组患者的主要副反应均为骨髓抑制、肝功能损害及胃肠道反应，其中，FAV组有2例因严重的骨髓抑制无法耐受而更改方案，FAVE组有6例因无法耐受化疗副反应而更改方案，其中5例为严重的骨髓抑制、1例为严重的腹泻。

目前，临床上采用的一线化疗方案还有甲氨蝶呤＋依托泊苷（HDMTX/ETO）方案。Han等[17]曾报道12例采用HDMTX/ETO方案化疗的高危型GTN患者，其中5例初次化疗的患者中4例达完全缓解，化疗副反应主要为骨髓抑制，所有患者均未发生因副反应导致的化疗延迟或中断。关于HDMTX/ETO方案的疗效及安全性，尚需更大样本量的进一步研究。

极高危型GTN患者因肿瘤负荷大，在EMA/CO方案治疗的早期（≤4周），肿瘤细胞快速破坏，常继发出血、败血症及多器官功能衰竭，造成早期病死率较高，约占所有死亡患者的50%。Alifrangis等[18]报道了例高危型GTN患者，其中33例为极高危型患者（FIGO评分≥12分；肝、脑、肺广泛转移；伴大出血症状），在EMA/CO方案化疗前，给予1～2个疗程的小剂量依托泊苷+顺铂（EP）方案（即依托泊苷mg/m2，顺铂20mg/m2，第1～2天）诱导，将早期病死率从7.2%降至0.7%。年的FIGO肿瘤年报[3]指出，对于极高危型GTN患者，直接采用二线化疗方案，可能取得更好的治疗效果。Cyriac等[19]曾报道将EMA/EP方案用于极高危型GTN的初次化疗，其完全缓解率为66.7%，总生存率为66.7%，无危及患者生命的副反应发生。

脑转移多发生于非葡萄胎妊娠后的绒癌，是GTN的主要致死原因之一。全脑放疗对于脑转移患者具有很高的临床价值，能有效杀灭肿瘤细胞并控制病灶出血，治愈率较高。Neubauer等[20]报道了11例高危型GTN脑转移患者，采用化疗结合全脑放疗，其中7例（7/11）存活。Savage等[21]报道了英国CharingCross医院—年收治的27例高危型GTN脑转移患者，采取静脉联合化疗结合鞘内注射甲氨蝶呤的治疗方法，其中19例在联合化疗前给予了小剂量EP方案诱导，有5例因颅内高压接受了外科手术，5例治疗结束后因大脑残留病灶而采取了立体定向放疗，结果显示，23例（85%）存活，4例因耐药死亡。提示，采用静脉化疗结合鞘内注射能达到与化疗结合全脑放疗相近的治愈率，对于治疗结束大脑仍有顽固病灶者，采用立体定向放疗能消除病灶，而因脑转移瘤造成颅内高压或颅内出血危及生命者，应采用外科手术干预。

三、高危型GTN的补救性化疗

文献报道，有20%～30%的患者由于对一线化疗方案耐药或复发，需要使用二线化疗方案[1]。目前，文献报道的补救性化疗方案包括EMA/EP、BEP、紫杉醇+顺铂（TP）、紫杉醇+依托泊苷（TE）、氟尿嘧啶+放线菌素D（FA）、FAVE、甲氨蝶呤+博来霉素+依托泊苷（MBE）、顺铂＋博来霉素＋长春新碱（PVB）、异环磷酰胺+依托泊苷+顺铂或卡铂（VIP或ICE）、紫杉醇+卡铂（PC）方案，但由于这些研究的临床异质性及各种治疗对化疗副反应严重程度的影响，难以对这些化疗方案的疗效及副反应进行直接比较，因而初次化疗失败后应首选哪种补救性化疗方案尚无定论。因近90%对EMA/CO方案耐药的高危型GTN患者可通过以依托泊苷和铂类药物为基础的联合化疗方案达到缓解[22]，年FIGO肿瘤年报推荐将EMA/EP方案用于EMA/CO方案初次化疗失败及多药联合化疗缓解后复发的补救性化疗[23]，其治愈率为66.7%～84.9%[24]，但由于其严重的骨髓抑制及肝脏毒性作用，可能导致化疗的中断及剂量的减少，影响治疗效果。Wang等[25]提出，将铂类药物联合紫杉醇或依托泊苷（TP或TE）方案应用于初次化疗未使用铂类药物的高危型GTN的补救性化疗，缓解率为70%，与EMA/EP方案相近，但副反应明显少于EMA/EP方案。Rathod等[26]报道，初次化疗采用EMA/CO方案失败后采用EMA/EP方案仍失败的GTN患者采用PC方案化疗，7例中5例获得了缓解。

我国部分地区采用以氟脲苷为基础的联合化疗方案治疗耐药性及复发性高危型GTN。Feng等[27]总结了采用FAVE方案作为补救性化疗方案治疗91例复发或耐药性高危型GTN患者，其缓解率为60.4%，3年生存率为74.9%，副反应主要为骨髓抑制，但较EMA/EP、TP或TE方案轻。其他补救性化疗方案包括PVB方案[28]、BEP方案[29]、MBE方案[30]、VIP或ICE方案[31]等。有研究对耐药性高危型GTN患者采用吉他西滨单药化疗[32]或大剂量ICE方案化疗联合自体干细胞移植[33]获得完全缓解的报道，但由于例数较少，其具体价值及安全性尚需进一步研究证实。

总之，虽然GTN是目前预后最好的恶性肿瘤，但在高危型GTN患者中仍存在治疗失败的风险。对于治疗过程中所发生的耐药、复发及远处转移，临床医师应格外谨慎。高危型GTN患者初次治疗前，应充分评估患者的病情，在临床期别及预后评分基础上结合患者的全身情况，选择最合适的治疗方案。治疗过程中发生耐药及复发者，应充分结合患者情况，个体化选择化疗方案；对于转移病灶，应在化疗基础上选择最优的辅助手段，使患者获得最佳的预后。

参考文献：略

本文编辑：姚红萍

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