东西方胃肠道间质瘤的比较和思考

胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumor,GIST）是由基因组异常驱动的消化道的间叶组织肿瘤，主要由酪氨酸激酶受体（KIT）和血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)突变所致[1]。虽然GIST的总体发病率比较低，但是对于后线治疗患者和罕见类型，既往缺乏有效的治疗，迫切需要突破困境。在GIST抗肿瘤新药的研发与临床应用方面，欧美国家比较先进，需要我们积极学习和借鉴西方学者的经验，洋为中用，并且考虑到国情进行调整，去推动有关领域的进步。

一、东西方GIST生物行为学表现

在生物学行为上，GIST可以覆盖从良性至恶性变化（潜在恶性倾向的侵袭性肿瘤）；对于肿瘤组织进行免疫组化检测，通常表达CD、CD34和DOG1阳性[2]。

01流行病学

GIST的发病率因地域不同存在一定的差异，中国每年的发病率约4.3~22/百万人之间，西方每年的发病率约5.2~19/百万人之间[3,4]。临床上多见于中老年人，诊断时的中位年龄在60~69岁之间，男女比例约为1.4:1[5]。最常见的发生部位是胃(51%)，其次是小肠(36%)、结肠(7%)、直肠(5%)和食道(1%)。

02临床表现

一般认为GIST来自消化道中非神经但与神经关系密切的间质细胞（Cajal间质细胞）的变异。临床上可以表现有恶心、腹部疼痛、腹盆腔包块、消化道出血以及肠梗阻等；还有15%~30%的GIST，无明显的临床症状，仅在尸检或手术治疗其他疾病时偶然发现[5]。最常见的转移部位为肝脏和腹腔内，很少累及淋巴结。

03病理诊断

病理组织学检查，可依据瘤细胞的形态将GIST分为3大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）及梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%）[2]。基因组学分析，在GIST中最常见的致癌驱动基因为c-KIT和PDGFRA突变，其中c-KIT约占80%，PDGFRA突变约占10%，还有10%的GIST缺少c-KIT或PDGFRA突变，称为野生型GIST。大多数c-KIT突变发生在第11外显子(90%)或第9外显子(8%)，较少发生在第13外显子(1%)或第17外显子(1%)[6]；PDGFRA突变最常见于第12、14和18外显子中，第18外显子中的DV突变频率最高(62.6%)[7]。中国学者的研究结果表明，外显子11突变也是国人最常发生的c-KIT突变，占到66.9%，而在PDGFRA基因突变中最常发生于外显子18和12[8]。与西方人群相比，中国患者的的GIST患者的基因突变位点和突变类型并无显著差异[9]。

04治疗获益

目前，手术切除是治疗GIST最主要的方法。对于不可切除、转移或复发的晚期GIST的治疗原则基本一致，东西方国家的临床实践指南或者专家共知均已推荐分子靶向药物伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别作为晚期GIST的一线、二线和三线标准治疗[2,10]。

伊马替尼作为一线治疗药物，推荐常规剂量为mg/d。由于东、西方患者的药物遗传学种族和体重的差异，相同剂量的靶向药物治疗的耐受性可能存在差异。中国患者对高剂量伊马替尼的耐受性低于西方患者。因此，在伊马替尼标准剂量失效后中国患者的推荐剂量为mg/d，不同于美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的mg/d，这同样适用于伊马替尼治疗c-KIT基因第9外显子突变的GIST。

年，美国FDA批准舒尼替尼治疗伊马替尼治疗发生进展的GIST患者，推荐剂量为50mg/d。舒尼替尼的中国注册临床研究显示，37.5mg/d和50mg/d两种剂量的疗效与国外研究结果相似，均可作为治疗选择，中国患者对于37.5mg/d连续使用的耐受性似乎更好。

经二线治疗后仍然有耐药进展的患者，年FDA批准瑞戈非尼为GIST治疗的三线药物。由于瑞戈非尼在我国获批的时间较晚（年底），没有普及使用，尚缺少中国患者的相关研究及大数据。

国外多项研究结果已表明，少数初诊病例具有原发性耐药，比如，约6%的新诊断GIST患者具有PDGFRA外显子18突变，最常见的是DV突变，对于以前已批准的药物都是耐药的；而治疗后发生耐药进展的患者往往有继发性突变，并且通常是多个基因发生突变。医院的设备条件和知识水平受限，往往不能对初诊病例和耐药进展患者进行基因学检测，因此，在选择针对性的治疗时具有一定的盲目性，需要引起高度重视、提高专业技术和积极改观。

附表中、外GIST的基本特征和治疗药物比较

二、后线和罕见类型GIST的治疗进步

新近，对于GIST耐药而复发或进展的后线治疗以及罕见类型治疗获得了明显的进展，研发成功了精准治疗新药。年初，FDA新批准了Avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST患者，但是由于其在单臂临床试验中获得的数据不足，延后了其四线治疗GIST的新药审评[11]。同时，基于精确TKI活性位点的新药瑞普替尼（Ripretinib）已经问世，能够广谱、强效抑制c-KIT和PDGFRA的不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变，在其三期临床试验（INVICTUS研究，达到了显著改善患者无进展生存期（PFS）的主要终点。有鉴于此，FDA已经授予Ripretinib以“突破性疗法(BTD)”，用于已接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗发生耐药进展的晚期GIST患者；而现在，FDA正式受理了Ripretinib的新药上市申请。

小结

综上所述，东、西方人群的GIST在生物学行为上不存在明显差异，同时，GIST作为少见肿瘤，由于地域和经济问题，后线治疗的患者在临床上更加罕见，如果一味等待国内的重复性临床研究的数据，将滞后对中国患者的有效治疗。因此，积极呼吁可以考虑借鉴西方人群的研究数据与新药使用经验，根据新的法规和政策，开辟绿色通道，促进上述新药在我国及早上市，以满足国内患者的迫切需求。

本文作者秦叔逵教授

秦叔逵，文职一级，医院全军肿瘤中心主任，《临床肿瘤学杂志》主编，主任医师，南京大学、南京中医药大学和南京医科大学教授，博士研究生导师。长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊断治疗和研究，系中央军委保健会诊专家。

担任国际肿瘤免疫学会（SITC）、亚洲临床肿瘤学会（ACOS）和亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长，北京CSCO基金会副监事长，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委和胃肠间质瘤专委会副主委，全军医学科技委员会理事和肿瘤专科学会副主委；国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会和国家卫健委肿瘤规范化诊疗专家委员会成员，江苏省抗癌协会候任理事长等。

多年来，在国内外核心期刊上发表论文共多篇，其中SCI论文多篇，包括Lancet、JAMA、Science和JCO等著名杂志，主编和参编学术专著85部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项。享受国务院特殊津贴和军队一等技术津贴。

参考文献：

1.MeiL,etal.AdvancesandChallengesonManagementofGastrointestinalStromalTumors.FrontOncol,.8:.

2.沈琳,等.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(年版).肿瘤综合治疗电子杂志,.4(01):31-43.

3.Cho,MY,etal.CurrenttrendsintheepidemiologicalandpathologicalcharacteristicsofgastrointestinalstromaltumorsinKorea,-.JKoreanMedSci,.25(6):-62.

4.Wang,ZH,etal.EpidemiologysurveyofgastrointestinalstromaltumorinShanxiProvincein.ZhonghuaYiXueZaZhi,.93(32):-4.

5.WaidhauserJ,etal.Frequency,localization,andtypesofgastrointestinalstromaltumor-associatedneoplasia.WorldJGastroenterol,.25(30):-.

6.JoensuuH,etal.KITandPDGFRAmutationsandtheriskofGIstromaltumorrecurrence.JClinOncol,.33(6):-42.

7.CorlessCL,etal.PDGFRAmutationsingastrointestinalstromaltumors:frequency,spectrumandinvitrosensitivitytoimatinib.JClinOncol,.23(23):-64.

8.党运芝,等.胃肠间质瘤临床病理特征与基因分型(附例分析).中国实用外科杂志,.33(01):61-65.

9.CorlessCLCL,etal.Biologyofgastrointestinalstromaltumors.JClinOncol,.22(18):p.-25.

10.BensonAB,etal.SmallBowelAdenocarcinoma,Version1.,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.JNatlComprCancNetw,.17(9):-.

11.BlueprintMedicinesAnnouncesPDUFADateExtensionforNewDrugApplicationofAvapritinibfortheTreatmentofAdultswithFourth-LineGastrointestinalStromalTumor.

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