CART细胞疗法肿瘤治疗的颠覆者

编译：ShaozuYang

Resources:CAR-Tcelltherapy:agamechangerincancertreatment;

JournalofImmunologyresearch,,1-11

CAR-Tcelltherapy，

Agamechangerincancertreatment

前言

传统的肿瘤治疗方式：化疗、放疗及其近年如火如荼发展的单克隆抗体、小分子抑制剂等在肿瘤患者治疗中的巨大差异及较高的复发率，正面临着严峻的挑战。

二十年前，Gross及其同事首次证明基因修饰的T细胞在对抗肿瘤细胞中的效果，从而奠定了CAR-T细胞治疗的基础。

第一代CAR-T以融合scFV和CD3ζ来修饰T细胞，尽管在体外动物模型研究中取得了鼓舞人心的效果，但靶向FR的CAR-T治疗卵巢癌患者效果欠佳，14例患者均没有观察到肿瘤负荷的下降，在共刺激信号缺乏的时候，第一代CAR-T容易导致T细胞无能和激活诱导的细胞死亡(AICD)；

此后一系列研究开始开发整合共刺激信号的第二代CAR-T技术，显示出巨大的治疗潜力，尤其是针对B细胞表面的CD19分子的CAR-T治疗，对于难治性B细胞淋巴瘤的效果尤为明显。

在近几年，针对新型分子和免疫学研究的进展为T细胞治疗提供了良好的基础，通过良好的CAR-T的设计、T细胞生产的优化及针对患者采用良好的预处理方法，这些进展都在为新的肿瘤联合治疗开辟新的路径。

图1：TCR与CAR元件的识别与激活

TCR由二硫键链接的αβ亚基的异二聚体与恒定的CD3链组成的复合体，TCR识别通过MHC分子呈递的细胞内和细胞外蛋白。CD28分子通过其配体CD80/CD86，在IL-2和其他细胞因子的参与下激活，传递第二信号.绝大多数血液性肿瘤表达共刺激分子，但在肿瘤微环境中，实体瘤通常缺乏此类分子。

CARs属于一类单克隆抗体上的scFv段与一个或多个T细胞受体内单个信号域(TM)结合的融合蛋白，CARs通过MHC非限制性的方式识别表面抗原，第一代CARs信号主要通过CD3ζ传导，第二代CARs包含有共刺激分子如：CD28，4-1BB，OX4，CD27，ICOS。

T细胞治疗现状

T细胞过继治疗首次用于人体肿瘤的是应用捐献者的淋巴细胞(DLI)回输，用于一名骨髓移植后复发的髓性血液肿瘤患者，进一步的研究证明扩增的肿瘤浸润细胞(TIL)能够使大的血管转移性的黑色素瘤得到完全的、持续的缓解，对血液中循环肿瘤细胞(CTC)的监测也表明ACT治疗取得临床效果。然而此类治疗主要依赖于内源性的T细胞组份。

近来的技术发展表现在：采用逆转录病毒或质粒载体来修饰的基因工程T细胞技术，通过大量的靶向T细胞(CART或TCRT)的产生来攻击肿瘤细胞，主要比较如下图。

截止到年底，全球共有近名患者入组clinicaltrials注册的多个临床试验，约85%的临床试验在美国和中国开展，大约65%的研究为靶向血液型肿瘤，CD19仍然是通用的血液型B细胞肿瘤的靶点抗原。目前在研的其他靶点抗原主要包括：CD20、CD22、CD30、ROR1、k轻链、CD、CD33、CD、CD等。

图2：如图显示为截止年12月在







































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