原发性股骨骨内脂肪肉瘤一例报告
来源：选自《中华骨科杂志》
作者：徐医院(医院)骨科(曹贞国)，浙江大医院骨科(叶招明、李伟栩)
脂肪肉瘤是最常见的软组织恶性肿瘤，多见于50岁以上成年人，极少发生于青少年和儿童。根据病理形态可分为高分化型、去分化型、黏液样、圆细胞型、多形性脂肪肉瘤，其中多型性脂肪肉瘤最为少见，而原发性骨内脂肪肉瘤更是极为罕见，主要发生在长管状骨，特别是在肱骨。年之前英文文献报道了20例，其后仅报道了8例。
病理组织学检查是诊断原发性骨内脂肪肉瘤的唯一手段，其诊断标准为：①具备典型的组织病理学特征;②肿瘤起源于骨而非来自周围组织，并排除转移可能。本例通过影像学及病理学检查，排除了骨肉瘤、呈多形性分化的恶性纤维组织细胞瘤(malignantfibroushistiocytom，MFH)等可能的诊断，诊断为骨内多形性脂肪肉瘤。
因多形性脂肪肉瘤的组织学恶性程度高，及预后差，确诊为骨内脂肪肉瘤患者中位生存时间要比发生于间质的多形性脂肪肉瘤患者中位生存时间短的多。对骨内脂肪肉瘤的治疗，目前还没有形成明确的治疗标准。
与先前文献报道的案例不同，我们尝试采用了包括氨甲蝶呤、顺铂和阿霉素在内的新辅助化疗方案，在化疗前后包括影像学在内的各项检查均未发现明显的全身转移及局部转移证据。经过2个疗程的化疗后，患者局部肿块明显缩小，疼痛完全缓解，与化疗前的活检病理相比，术后切除标本病理组织学显示右股骨远端病灶内肿瘤组织大片坏死，仅残留非常少量的肿瘤组织。这表明患者对新辅药化疗非常敏感，治疗效果非常理想。采用保肢治疗7年余复查局部无复发，远处无转移。因此，在传统手术的基础上，系统的新辅助化疗在治疗骨内脂肪肉瘤方面可较好地改善患者预后。
临床资料女，17岁，学生。右大腿远端内侧肿胀伴疼痛2月余，疼痛呈间断性，久坐后疼痛加重，近来肿块增大较快，疼痛加重，关节活动受限而于年6月17日收入院。
专科检查：右大腿远端内侧可扪及肿块，约4cm×5cm，质中，右膝关节活动度可，肿块表面皮肤可见轻度怒张血管，足趾血供、感觉、活动均可，心肺检查未见明显异常。
实验室检查：碱性磷酸酶U/L(正常)，其他检查未见明显异常。
辅助检查：胸部X线片(.6.19)、胸部CT(.6.18)。
显示心、肺、膈均未见明显异常。正、侧位X线片(.6.14)示右股骨远端可见半圆形骨破坏区，骨小梁及内侧骨皮质破坏，边界模糊，内侧缘三角形骨膜反应，局部软组织肿块，提示右股骨恶性肿瘤，膝关节未见明显异常(图1)。CT(.6.17)示右侧股骨下段干骺端骨质密度不均匀，内侧骨皮质破坏，骨膜增厚外突(图2)。MRI(.6.16)示右侧股骨远端干骺端内侧见骨质破坏，周围见软组织肿块影;T1加权像呈等低信号，T2加权像呈稍高信号，病灶周围见骨膜反应并可见Codman三角，注射造影剂后见轻度对比增强(图3)。ECT(.6.17)静脉注射骨显像剂3h后行全身前后位骨显像，骨显像尚清晰，右侧股骨下段可见局部放射性异常浓聚，余未见明显异常放射性浓聚或稀疏缺损区(图4)。
患者于年6月23日行活检手术，术中见肿瘤组织呈淡黄色、液化的软组织。术中病理组织学检查提示小圆细胞肿瘤，考虑恶性。术后常规病理组织学报告右股骨下段恶性肿瘤，肿瘤细胞呈分叶状排列，细胞核深染多形性，部分胞质透明，空泡化，可见脂肪母细胞，部分区域有坏死，未见骨、软骨组织，考虑为骨内脂肪肉瘤(图5)。免疫组织化学检查结果提示S?P+、CD-、Ostonctin+、Ostopontin+、CD34-、Bcl?2-、P53+++、EMA-、CD68+、CDK4++、MDM2不明确。首先考虑脂肪肉瘤，多形性。苏丹Ⅲ脂肪染色镜下观察显示肿瘤细胞异型性明显，核深染偏位，可见核分裂相，胞浆均质橘红染(图6)。
活检手术后予氨甲蝶呤12g、顺铂mg、阿霉素60mg化疗，1个疗程后复查胸部X线片，肺部CT，局部X线、MRI和ECT检查。与化疗前比较有明显变化，MRI(.8.20)示右侧股骨下段干骺端内侧混杂信号区，皮质破坏，骨膜增厚外突(图7)。T1加权像示病灶呈不均匀等信号(图7A)，增强后病灶明显不均匀强化(图7B);T2加权像呈高信号(图7C，D)。其他检查变化不明显。再次予相同方案化疗1个疗程。经过2次化疗后，局部肿块明显缩小，质地变硬，疼痛缓解，关节活动幅度较化疗前明显增大。
患者于年9月8日行右股骨远端脂肪肉瘤大段切除+全膝肿瘤型假体关节置换术。切除标本大体观：右股骨远端呈膨胀性改变，约14.1cm×7.3cm×8.2cm;纵剖面可见肿瘤组织大片坏死，呈灰、黄、棕色改变(图8)。术后患者恢复良好。
术后病理组织学检查报告：右股骨下段原手术野见少量肿瘤组织伴坏死，局灶钙化，肿块周边切缘和断端切缘均阴性(图9)。免疫组织化学检查：CDK4-、MDM2+。
术后再次予以相同方案化疗2个疗程，复查肺部CT未见明显异常，正、侧位X线片示右膝肿瘤假体位置良好(图10A，B)。目前患者保肢手术后7年余，定期随访复查未发现局部复发(图10C，D)及远处转移证据，临床治愈。
讨论一、病理诊断及鉴别诊断脂肪肉瘤的病理诊断标准已比较明确，根据其病理形态学特点，可分为高分化型、去分化型、黏液样、圆细胞型、多形性脂肪肉瘤。在鉴别诊断方面，呈多形性分化的MFH需要加以考虑，因其有时表现为异型大的瘤细胞，常伴瘤巨细胞，与多形性脂肪肉瘤鉴别比较困难。在MFH中也可能存在胞质内空泡，但该空泡边界不清，半透明或呈泡沫状，不压核，空泡中含有黏多糖物质，另外，MFH中仍可观察到梭形瘤细胞，且可见瘤细胞吞噬现象，S?蛋白呈阴性反应。多形性脂肪肉瘤存在脂肪细胞和脂肪母细胞的分化，而在脂肪母细胞中空泡为压核，空泡边界清楚、透明。此外，还应除外MFH活检标本内带有的骨髓内脂肪组织，此种情况下病理切片中脂肪细胞无异型性，无病理核分裂相，因此较易鉴别。
结合病历资料、查体及影像学检查结果，一度认为该患者比较符合典型骨肉瘤的临床表现。然而，活检术中发现股骨远端病灶内的肿瘤组织呈淡黄色，高度液化;术中快速病理提示小圆细胞肿瘤，考虑恶性。而小圆细胞骨肉瘤瘤细胞间有或多或少的网格样或花边样的肿瘤性骨样组织，是小细胞骨肉瘤的特点，也是与其他肿瘤鉴别的要点，同时小圆细胞骨肉瘤可含有恶性软骨成分。本例活检术后常规病理组织学检查报告右股骨下段恶性肿瘤，肿瘤细胞呈分叶状排列，细胞核深染多形性，部分胞质透明，空泡化，可见脂肪母细胞，部分区域有坏死，未见骨及软骨组织，可与小圆细胞骨肉瘤相鉴别。
术后病理诊断为骨内多形性脂肪肉瘤。据此诊断再次回顾术前MRI，在病灶内未发现明显的脂肪组织信号，T1加权像并无明显高信号脂肪影，可能是因为此例为原发性骨内多形性脂肪肉瘤，肿瘤病灶内不仅有处于各个发育阶段的脂肪肉瘤细胞，还具有梭形细胞，病灶内缺少大量分化成熟的脂肪细胞是MRI不能显示脂肪信号影的根本原因，不符合软组织脂肪肉瘤的标准，即T1加权像、T2加权像均呈高信号，抑脂像呈低信号。遗憾的是术前无抑脂像，术后虽然有抑脂像，但由于化疗原因，绝大部分肿瘤细胞已坏死，抑脂像脂肪信号抑制不明显。
免疫组织化学检查，多形性脂肪肉瘤表达S?蛋白、平滑肌肌动蛋白，而间线蛋白、CD34不表达。此例的免疫组织化学检查结果：S?P+、CD-、Ostonctin+、Ostopon?tin+、CD34-、Bcl?2-、P53+++、EMA-、CD68+、CDK4++、MDM2不明确。化疗及保肢术后免疫组织化学检查结果：CDK4-、MDM2+。CDK4-、MDM2+是近年来诊断脂肪肉瘤新增的免疫组织化学指标，良性脂肪源性肿瘤及其他类型肉瘤多不见CDK4和MDM2扩增，化疗前后由CDK4++转化为CDK4-，MDM2不明确转化为MDM2+，新辅助化疗能明显抑制CDK4的表达，对MDM2抑制不明显，原因不明。
多形性脂肪肉瘤的免疫组织化学表型不具有特异性，还需特殊染色来除外肿瘤细胞内黏蛋白、糖原等物质，以确定脂肪组织的存在，排除其他诊断。本例采用苏丹Ⅲ脂肪染色，由于在活检术中发现股骨远端病灶内的肿瘤组织呈淡黄色，高度液化，无明显钙组织存在，故直接行冰冻切片。镜下观察显示肿瘤细胞异型性明显，核深染偏位，可见核分裂相，胞浆均质橘红染(图6)。这证明肿瘤细胞胞质内含有大量的脂滴，即肿瘤细胞为异型的脂肪细胞。
本例活检病理提示肿瘤细胞胞质内空泡压核，边界清晰、透明，S?蛋白呈阳性反应。各项辅助检查均提示肿瘤病灶主要位于股骨远端内，未发现远处肿瘤病灶，也非骨外肿瘤组织浸润骨组织，完全符合以上两项诊断标准。常规病理、免疫组织化学及苏丹Ⅲ染色确诊此例病理类型为骨内多形性脂肪肉瘤。根据上述病理亚型分类，此例诊断为原发性多形性骨内脂肪肉瘤，是最为少见的一种亚型。
二、骨内脂肪肉瘤的治疗手段及其预后既往文献中的个案报告数量非常有限，化疗于年被第一次用于骨内脂肪肉瘤的治疗，而到目前为止，在原发性骨内脂肪肉瘤的治疗方面，采用了包括化疗在内的综合治疗手段仅有4例。这些患者的存活时间分别为7个月、10个月、16个月和70个月。另外还有2例骨内多形性脂肪肉瘤患者仅采用了姑息性手术和(或)放疗治疗，而存活时间分别为3个月和6个月。
相比脂肪肉瘤其他亚型，多形性脂肪肉瘤具有非常的高转移率和肿瘤相关的死亡率。近来统计表明其转移率超过30%，总死亡率不低于40%。我们统计了自年以来英文文献报道的原发性骨内脂肪肉瘤病例(表1)，已知明确死亡者为14例(不包含未知预后者)，死亡率为48.28%，明显高于发生于间叶组织内的脂肪肉瘤。其中，肺部转移最常见，肝转移较少见(仅2例)。自年来，共报道了8例(包括本例在内)具有明确病理证据的原发性骨内多形性脂肪肉瘤患者，其转移率为45.45%，死亡率为54.55%。从这些统计数据来看，原发性骨内多形性脂肪肉瘤预后比较差，转移率和死亡率远较间质性脂肪肉瘤高。
三、本研究的独特性及不足由于骨内脂肪肉瘤是一种极其罕见的肿瘤，目前还没有标准治疗方案。文献报道有采用化疗治疗的先例，本例发病时间较早，当时无肿瘤化疗药物相关靶基因检测，获得患者个体化敏感药物的个体化治疗。本例肿瘤比较大，在治疗上考虑采用广泛应用治疗骨肉瘤的新辅助化疗以缩小肿瘤，减少局部复发和远处转移，以期改善预后，因此采用了包括新辅助化疗在内的综合治疗手段，取得了令人满意的治疗效果。目前患者术后无瘤生存7年余，复查未发现明显的局部复发及远处转移证据，假体无感染、松动。因此，对本例患者而言，在传统手术的基础上，系统的新辅助化疗在治疗骨内脂肪肉瘤方面可较好地改善患者预后。本研究不足之处在于术前无肿瘤MRI的抑脂像，主要局限性在于本病发病罕见，研究病例单一，研究结果只能为之后类似病例的临床治疗提供参考。
参考文献(略)
- 上一篇文章： 脂肪肉瘤案例
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