深度解析癌症和人类微生物组前世今生
从微生物系统、微生物组学到微生物治疗疾病，在人体内寄居、且数目众多的微小生命体似乎越来越受重视。多年研究证实，它们与我们的健康息息相关，影响着以营养代谢、免疫防御、大脑活动和疾病调控为主的众多重要生理过程。同时，体内微生物系统还被发现与精神分裂、帕金森、结肠炎等疾病有关联。
近几年，人体微生物在癌症治疗领域的研究逐渐兴起。微生物可以通过调控肿瘤微环境、预测癌症风险、引发炎症刺激免疫响应、与抗癌药物结合加强癌症治疗等多种方式影响癌症发生、发展及治疗。
从幽门螺杆菌出发，掀开微生物与癌症关联的神秘面纱
20世纪70年代，医院的病理学家J.RobinWarren发现患慢性胃炎的病人胃组织切片中常常出现有细菌（后被命名为幽门螺杆菌），Warren及内科医生BarryJ.Marshall推测，该细菌在某种程度上会导致胃炎。
为了找到这种细菌致病的证据，Marshall以自己为试验对象。通过胃部活检证实自己原先并不含有这种细菌后，以该细菌感染自己患上胃炎，并记录病情发展。现在，我们已经明确知道幽门螺杆菌是一种常见肠道微生物，会引起慢性胃炎，并导致胃溃疡和胃萎缩，也是发展成胃癌的一个危险因素。全世界约一半的人都感染有该细菌。Marshall和Warren也因为发现了导致胃炎和胃溃疡的病原体，而荣获年度诺贝尔生理学或医学奖。
21世纪初，继幽门螺旋杆菌之后，癌症与微生物之间的关系开始进入系统化研究历程。越来越多的研究揭示，结肠癌与肠胃微生物之间存在关联。
年，日本微生物研究学者ShoichiKado教授团队证实，免疫力弱的小鼠患结肠癌的概率显著高于正常小鼠。同时，麻省理工学院研究团队发现，感染鼠柠檬酸杆菌的老鼠也容易患结肠癌。年，来自于MIT的SusanErdman教授团队证实，免疫力低的老鼠在感染幽门螺旋杆菌后，会导致结肠癌。
年，来自于密歇根大学的微生物学和免疫学家PatrickSchloss团队对90份人类排泄物中提取的16SrRNA基因进行了测序。这些样本分别由结肠癌患者、癌前腺瘤患者、健康人提供。结果显示，相比于正常人，癌症患者的排泄物样本中微生物存在明显差异——常见的口腔细菌梭杆菌或者卟啉菌异常增多。
随后，欧洲分子生物学实验室的PeerBork教授团队进行了类似的研究。他们对份（部分来自于结肠癌患者）排泄物样本中的微生物组进行了测序工作，发现针对22类细菌的相对浓度可以预测患者是否患癌。
Bork团队发现，微生物组成预测结直肠癌的患病概率，其准确率可以达到50%。当这种方法与血检检测结合，可以将诊断准确率提高至70%。但是，结肠癌患者的微生物群的变化是否预示着肿瘤的发生或者发展仍然还存在很多不确定。
近来有大量研究都阐明了人类肠道微生物组和结肠癌之间类似的关联，年研究者Schloss对来自90名个体的粪便进行16SrRNA测序，这些个体中有些人患有结肠癌，有些人患有癌症前期腺瘤，其它人则处于健康状态，研究人员发现，癌症患者粪便中的细菌组分发生了改变，常见的口腔微生物梭杆菌及卟啉菌出现了过量的情况。数月之后，欧洲分子生物学实验室的研究者PeerBork就对名结直肠癌或非结直肠癌患者的粪便样本进行元基因组测序，研究者认为，他们可以利用22种细菌的相对风度，比如卟啉菌和梭杆菌来帮助预测个体是否患癌。
最近，研究者Schloss等人就通过研究表明，将小鼠暴露于致癌物之前利用7种特殊的抗生素组合进行治疗或许就可以预测肿瘤的形成，研究者表示，与每一种抗生素组合相对应的肿瘤数或许都可以调节机体的微生物组。又有研究发现，肠道微生物群落可以影响肠道远端的癌症的发生，这似乎也是通过相类似的免疫调节机制来完成的。
系统效应
20世纪中叶，MIT的研究者Erdman利用肝螺杆菌感染小鼠促其产生肠道肿瘤，随后研究者在部分动物体内观察到了结肠癌的发生，让他们不可思议的是，其中有一只小鼠患上了乳房肿瘤，随后又有很多小鼠相继出现了乳房肿瘤，而这种现象让研究者非常感兴趣，Erdman表示，肝螺杆菌感染的小鼠相比未感染的小鼠而言更容易患上乳房肿瘤，系统性的免疫激活和炎症反应往往会机体其它部位患上乳腺肿瘤以及前列腺癌的发生。
来自芝加哥大学的研究者ThomasGajewski等人就利用了一种稍微不同的方法来研究微生物组在癌症发生过程中的角色，通过对比来自不同机构提供（TaconicBiosciences(来自Taconic农场)和杰克逊实验室）的黑色6号小鼠，研究者发现，动物的不同来源会导致其机体出现不同的肠道微生物组。去年就有研究者发表文章比较了植入到小鼠皮肤下的黑色素瘤的进展情况，结果发现，相比杰克逊实验室的小鼠而言，Taconic小鼠机体的肿瘤往往更具侵略性。如果在植入肿瘤之前就一起饲养不同类型的小鼠，这些差异就会消失；将杰克逊实验室小鼠的粪便物质转移到Taconic小鼠中就会改变后者机体的肿瘤进展程度。
研究者还指出，肠道微生物组似乎还会减缓肿瘤的生长；Gajewski认为，目前我们的一项计划已经进入到实验阶段，我们有可能会鉴别出免疫抑制的细菌或者正常菌群；但实际上我们发现，仅仅一种类型的细菌都会促进机体抗肿瘤的免疫反应。
药物相互作用
理想状态下，免疫系统会认为癌症具有侵入性，同时会将其扼杀在萌芽之中，但癌细胞往往会抑制免疫攻击，一种名为检查点抑制的新型免疫疗法可以通过阻断肿瘤细胞表面分子或T细胞受体来刺激免疫系统攻击癌细胞。研究者Gajewski等人决定检测检查点抑制剂靶向作用PD-L1的效果，PD-L1是一种在多种类型癌细胞表面上大量存在的配体。结合PD-L1的单克隆抗体可以阻断T细胞表面的PD-1受体，从而使得机体免疫反应可以优先抵御肿瘤细胞；当利用靶向作用PD-1的抗体治疗Taconic小鼠时，其就可以明显改善小鼠对肿瘤的反应，甚至当结合来自杰克逊小鼠粪便移植的疗法时，小鼠会表现更好一些；这就表明，机体微生物组和免疫疗法或可共同作用来抵御癌症，而且当研究者将富含双歧杆菌的饮食疗法同抗PD-1疗法结合时，小鼠机体的肿瘤就会消失。
如今，研究者Gajewski的研究团队正在研究接受检查点抑制剂疗法后人类机体的肠道微生物群落的表现情况，从而就可以更好地理解哪种细菌和机体健康的积极结果直接相关；研究者设计了一种临床试验，即将双歧杆菌补充剂给予接受抗PD-1疗法Keytruda的癌症患者进行治疗，Keytruda疗法可以靶向作用T细胞表面上的免疫受体PD-1。
与此同时，来医院（INSERM）的研究者Zitvogel正在带领其团队调查微生物组和另一类名为CTLA-4的检查点抑制剂，该抑制剂包括黑色素瘤疗法“伊匹单抗”（Yervoy），研究者发现，相比机体中微生物组未改变的小鼠而言，抗生素治疗小鼠及无菌小鼠体内的肿瘤对靶向CTLA-4的抗体疗法反应不佳；特殊的拟杆菌属和肿瘤的T细胞浸润直接相关，同时给予抗生素治疗及无菌小鼠喂食脆弱拟杆菌可以改善小鼠对免疫疗法的反应。
然而检查点抑制剂并不是唯一的癌症疗法，其治疗效应可以被微生物组所调节；研究者Trinchieri就发现，一种结合抗体抵御携带CpG寡核苷酸的白介素10受体的免疫疗法可以有效治疗微生物组未发生改变的小鼠；基于铂的化疗方法乐沙定（Eloxatin）可以有效治疗微生物组完整的小鼠，而Zitvogel的研究团队则发现，化疗制剂环磷酰胺主要依赖于机体的微生物群落来发挥作用。
尽管微生物组影响疗法效应的机制目前并不清楚，但研究者推测机体的免疫系统或许就是其中不可缺少的一环，比如环磷酰胺可以刺激机体产生两种类型的辅助T细胞：辅助T细胞1和辅助T细胞17，研究人员发现，在微生物组未发生改变的小鼠机体中，环磷酰胺可以通过干预肠粘膜来发挥作用，从而促进细菌逃到肠道外部的淋巴组织中，在淋巴组织中细菌可以刺激机体产生辅助T细胞1和辅助T细胞17，当研究者将致病性的T细胞17转移到抗生素治疗的小鼠机体中时，小鼠对化疗的反应会被部分恢复过来。
微生物组的修饰
如今，微生物组和癌症之间的关联变得越来越明了，研究者们也在思考如何去调节病人i的微生物群落来改善患者对疗法的反应和预后情况，一旦研究者在分子水平上搞清楚到底发生了什么，那么他们或许就可以制定出新的治疗策略。尽管研究者成功鉴别出了对微生物特殊有益的改变，然而重塑微生物组却并不简单，因为我们目前并不是完全能够理解微生物组的复杂性。
对癌症中微生物组的研究目前还处于早期阶段，如果将一种类型的微生物加入到个体的肠道中或许并不足够，研究者们或许也会学习如何利用病人特异性的微生物或抗生素组合来给予病人合适的剂量进行治疗；年2月，一项来自芬兰和中国研究人员的研究结果表明，一种被称之为Prohep的益生菌混合物或可降低小鼠机体肿瘤尺寸高达40%，而这或许是通过促进小鼠肠道中的抗炎性环境所实现的。如果这是真的的话，那么对于人类而言，我们就可以通过调节机体的肠道微生物组成来改变疾病的进程。
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