肿瘤坏死因子拮抗剂可增加类风湿关节炎患肿

肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）是治疗类风湿关节炎（RA）的有效药物之一，尤其对传统抗风湿病药物（DMARDs）疗效不佳的患者而言。许多初次使用TNFi的患者常常担心其潜在的药物风险，尤其发生肿瘤。目前国际上尚无指南提到既往无肿瘤的患者使用TNFi后肿瘤风险相关问题。

美国学者Singh根据目前已有的研究分析TNFi与肿瘤风险，结果发表在杂志AnnRheumDis上。

一项根据瑞典国家数据库基于人群的大型研究表明，未经生物制剂治疗的RA女性患者与其他未患RA的女性相比，患宫颈上皮内瘤变（CIN）1～3级风险增高，但患浸润性宫颈癌风险不高（HR=1.09）。与未经TNFi治疗的RA患者相比，使用TNFi治疗的RA患者患CIN1风险不高，但CIN2～3级风险增加（HR=1.36），且浸润性宫颈癌风险增加（HR=2.10）。

尽管该研究是TNFi与RA患者宫颈癌潜在风险的最大样本研究，但存在众多偏倚。混杂因素如吸烟、既往DMARDs使用、病程或疾病活动度等因素也未得到校正。疾病更严重或者病程更久的患者，更可能接受TNFi治疗，具有更高的慢性炎症负担和更多DMARDs/细胞毒性药物暴露，从而增加肿瘤风险。

而且在宫颈涂片正常的基线患者中，未经TNFi治疗的RA患者仅有7人患有侵袭性宫颈癌，而使用过TNFi的宫颈癌患者为10人，所以得出TNFi增加侵袭性宫颈癌风险这一结论有待商榷。

两个小样本量（每个少于名患者）研究纳入患有原位癌或恶性前宫颈病变的RA患者，接受TNFi治疗的患者中没有报道患宫颈癌。然而，由于患者数量太少尚不能排除其中关联。在英国风湿病生物制品登记协会（BSRBR）的例RA合并原位宫颈癌研究中，接受DMARD治疗的患者发生2例生殖系统肿瘤，而接受TNFi组却未发生肿瘤。使用DMARDs患者肿瘤发病率为13/，而TNFi组中为每年0/。

RA患者患实体瘤的风险比一般人群轻微增加。在上述瑞典研究里提到，与相匹配的一般人群相比，患者确诊RA后的第一个10年中，肿瘤发病率明显升高，最显著为肺癌、淋巴瘤和前列腺癌；而乳腺癌，结肠直肠癌和皮肤癌与非RA一般人群发生率没有显着差异。

有证据表明，RA患者的淋巴瘤风险随着疾病活动度的增加和美国风湿病学会（ACR）功能分级的恶化而急剧增加。RA患者的实体瘤风险比一般人群略有增加，而RA女性患实体瘤风险并没有增加。

既往有肿瘤的RA患者使用TNFi是否导致肿瘤复发？部分研究发现TNFi并未增加既往有肿瘤RA患者的肿瘤风险或复发。一项德国研究表明，暴露于TNFi患者肿瘤复发率为45.5/每千病人年，暴露于IL-1拮抗剂的肿瘤复发率为32.3/每千病人年，而传统DMARDs组为31.4/每千病人年，与未使用TNFi患者相比并无显著差异。

另一方面，曾患过黑色素瘤的RA患者，接受TNFi治疗的17人中有3人（18%）发展为恶性肿瘤，而对照DMARD组的10人均未发展患恶性肿瘤。另一研究表明接受TNFi治疗患者的肿瘤风险与接受甲氨蝶呤和DMARD联合治疗的患者的风险相当。

肿瘤的相对危险并没有随着TNFi治疗的累积时间增加而发生变化，某研究随访的第一年，三种TNFi（依那西普，英夫利昔单抗或阿达木单抗）表现出不同种类肿瘤的风险，但是之后的随访并未发现肿瘤种类的差异。

Askling等人对名TNFi治疗的RA患者进行长达人-年的随访，观察到26例恶性淋巴瘤，与未经TNFi治疗的RA患者患恶性淋巴瘤（例，在人-年随访期间）相比RR值等于1.35，并且相对危险是瑞典一般人群（例淋巴瘤，在人-年随访期间）的2.72倍。风险没有随着初次治疗、治疗的累积、或是TNFi类型而改变。这项研究提示TNFi不进一步增加RA患者的淋巴瘤风险。

根据美国国家癌症研究所监测结果，使用生物试剂的OR值分别为：所有癌症，1.0；乳腺癌，0.8；结肠癌，0.5;肺癌，1.2;淋巴瘤，1.7，非黑色素瘤皮肤癌，1.5和黑色素瘤，2.3。任一种癌症的OR为1.0。

最近一项BSRBR实体瘤研究中，Mercer等报道对接受TNFi治疗的病人-年的随访中，发生例实体瘤，接受传统DMARDs的RA患者在病人-年随访中，出现例实体瘤。实体瘤回顾性粗发病率分别为8.1/人-年与11.7；在校正基线特征后的分析得出，TNFi与实体肿瘤的发病风险的关联并未比传统DMARDs的多，其HR为0.83。

因此，至今大部分的证据支持TNFi并未增加实体瘤的整体风险，此外，轻微增加RA相关的肿瘤风险。本研究结果将有利于病人和医生就治疗决策的风险进行探讨，也有助于以患者为中心的模式，因为它涉及到患者最关心的问题之一，可能会影响他们对药物长期依从性，比如TNFi。

编辑：杨洁

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