综述功能性垂体腺瘤的诊治现状II

《NeurologyIndia.》杂志年5-6月双月刊刊载[May-Jun;68(Supplement):S20-S27.]印度孟买TopiwalaNationalMedicalCollegeandBYLNairCharitableHospital的GadaJV,SanamandraP,BarasaraSA,等撰写的《功能性垂体腺瘤的诊治现状:II。CurrentStatusofDiagnosisandManagementofFunctioningPituitaryTumors:PartII.》(doi:10./-..)功能性垂体瘤的致死致残率很高。正确的诊断方法和管理对最佳结果至关重要。泌乳素瘤是其中最常见的一种，也是唯一可以通过药物手段治疗的肿瘤。肢端肥大症除了会导致肢端肥大外，还会伴有糖尿病、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停等多种并发症。主要治疗方法是手术治疗，辅助以放疗和药物治疗，如生长抑素类似物、生长激素受体阻滞剂或卡麦角林。分泌促甲状腺激素腺瘤很少见，常表现为甲状腺功能亢进。最佳的术前管理，然后再手术切除往往带来治愈。垂体瘤是一种生长缓慢的良性肿瘤，起源于垂体前叶。垂体前叶有5个细胞谱系，分别是促肾上腺皮质激素细胞、生长激素细胞、促甲状腺素细胞、促性腺激素细胞和泌乳素细胞。起源自这些细胞类型的肿瘤会引起独特的临床综合征，被称为功能性垂体瘤。正确的诊断和治疗方法可降低临床综合征的致死致残率。在功能性垂体肿瘤综述的第二部分，我们讨论分泌生长激素(GH)、泌乳素和促甲状腺素肿瘤的表现和管理。初始诊断检查（initialworkup）完整的垂体状况应包括对男性的甲状腺状况、早上8点(禁食下的)皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、胰岛素样生长因子（IGF-1）、生长激素、泌乳素、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、和总睾酮加以检测，而对于女性，详细的月经史则可能为性腺功能减退提供线索。对视觉主诉或有大腺瘤(1cm)并延伸至交叉的患者有指证进行视野检查（Perimetry）。影像检查:对垂体肿瘤最好采用专用的高分辨率磁共振成像(MRI)进行诊断，采集钆剂给药前后的层厚3毫米的垂体区域的冠状面及矢状面,而采集动态序列最好是采用1毫米的层厚。围手术期管理围手术期类固醇覆盖术前上午8时的皮质醇水平3.6μg/dL提示ACTH不足，需要围手术期类固醇覆盖。皮质醇水平在3.6-10μg/dL需要进行胰岛素糖耐量试验(ITT)或短时促肾上腺皮质激素试验（shortsynacthentest）等激发试验。然而，synacthen（二十四肽皮质激素）在印度不是免费提供的，而胰岛素糖耐量试验(ITT)也很少进行，因此，这些病人需要应急性覆盖（stresscover）。皮质醇水平10-15μg/dL的患者通常是促肾上腺皮质激素（ACTH）充足的。在这组患者中，如果可以进行选择性腺瘤切除术，许多中心不喜欢围手术期使用类固醇覆盖，并在术后第1到3天以上午8时的皮质醇水平重新评估下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。然而，如果选择性腺瘤切除术是不可能的，要给予围手术期类固醇覆盖。围手术期类固醇覆盖包括48小时的超生理性糖皮质激素治疗(氢化可的松第0天50mgq8h，第1天25mgq8h，第2天上午8点25mg)，术后第3-5天评估术后的HPA轴。术后皮质醇水平3.6μg/dL，需要终身糖皮质激素替代。当皮质醇水平在3.6-9μg/dL之间，需要进行胰高血糖素刺激试验，9-16μg/dL之间只需要应急覆盖，而16μg/dL通常皮质醇已经足够了。在我们的中心，由于资源有限，为了降低致死致残率，我们倾向于给予所有接受垂体手术的患者围手术期糖皮质激素覆盖。尿崩症和抗利尿激素分泌异常综合征（Diabetesinsipidusandsyndromeofinappropriateantidiuretichormone）垂体手术后的电解质失衡需要密切监测液体摄入量、尿量、血清和尿电解质系列以及渗透压。25%的患者术后可能发生尿崩症(DI)。患者通常会因无法浓缩尿液而出现多饮和多尿。尿崩症（DI）的定义是:当血清钠正常或升高时，尿液渗透压mOsm/kg，而排尿量3L/天或4mL/kg/h。尿崩症（DI）可能是暂时性的，或永久性的(如果垂体柄被损坏)，或者可能表现出三相反应。尿崩症（DI）可以通过静脉注射或皮下注射去氨加压素(根据需要每24小时[q24h]注射0.5-2μg)或皮下加压素(5-10单位，作用时间2-8小时)和在尿量增加时重复使用。慢性管理（Chronicmanagement）包括口服去氨加压素（DDAVP）(0.1/0.2mg片剂)或鼻内用药(10μg定量剂量，仅在鼻粘膜愈合后使用)。从睡前最低剂量(0.05mg)开始，增加剂量和频率(0.9mg/天)，以避免多尿多饮。过度治疗会增加低钠血症的风险。因此，应指导患者仅因口渴而喝水，并定期对他们的尿崩症（DI）药物进行重新评估。对脂肪肝或昏迷患者通过平衡液体摄入量和去氨加压素进行管理，并密切监测生化参数。在术后19%的患者可发生抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)。轻度低钠血症可以在门诊通过限制液体量来处理，但更严重的(mEq/L)需要积极将病人收入院处理，包括限制液体、高渗盐水和（抗利尿激素受体拮抗剂）伐普坦（vaptans）。术后垂体功能低下的管理术后垂体功能低下的管理见表1。表1术后垂体功能低下的管理

缺乏

诊断

剂量

监测

中枢性促甲状腺素低下

游离T4水平低于参考范围伴有低的、正常的或轻度升高的血清TSH水平

从1.6mcg/kg左旋甲状腺素片的剂量开始

游离T4在参考范围的中上半段范围

中枢性皮质醇激素低下

早晨8am的皮质醇

胰岛素耐受试验

co-syntropin（促皮质素药物）试验

强的松2.5-7.5mg

儿童：氢化可的松，12-15mg/m2，分两到三次给量

生长激素缺乏

筛查：IGF-1

验证：胰高血糖素刺激试验

皮下注射生长激素

60岁以下0.2-0.4mg/天

60岁以上0.1-0.2mg/天

IGF-1水平低于年龄调整的参考范围的上限

中枢性促性腺激素低下

LH,FSH

男性总的睾酮

绝经后女性无FSH升高

男性：每周2-4次肌肉注射-mg庚酸睾酮或环丙戊酸睾酮；

女性（50岁）:如果子宫被切除，不受限制的雌激素矿物质

有完整的子宫：雌孕激素联合

男性：下次剂量前的睾酮谷值；血细胞比容；前列腺特异性抗原；骨密度

女性：每年重新检测以针对最短的可能的暴露，或直到预期的正常更年期。

泌乳素瘤泌乳素瘤是由泌乳素细胞起源的垂体肿瘤，约占垂体肿瘤的40%。大多数泌乳素瘤是微腺瘤(直径1厘米)，女性因为会有症状，跟常见，是男性的10倍。大腺瘤(直径1厘米)常见于男性。泌乳素巨腺瘤(直径4厘米)很少见。绝经前女性常表现为月经紊乱(月经稀发/闭经)、溢乳或不育症。绝经后的女性和大多数男性会出现肿块占位效应的症状。一些受影响的男性还表现出性欲减退、勃起功能障碍、少精子症、不育症，以及很少出现男性乳腺发育和/或溢乳症。在男性和女性中，由于泌乳素瘤，可以观察到低骨密度伴性腺功能减退。单个样本的血泌乳素测定足以诊断高泌乳素血症。可在多种生理和病理情况下或由于多种药物导致血清泌乳素水平的中度升高(高达ng/mL)[表2]，在考虑垂体影像前应排除这些因素。表2.高泌乳素血症的继发原因。

生理性

妊娠、哺乳、乳头刺激、性交、睡眠、运动、紧张

药理性

抗精神病药：吩噻嗪类、氟哌啶醇、利培酮

抗抑郁剂：三环类、选择性5羟色胺再摄取抑制剂

H2抗组胺药物

雌激素

抗高血压药物：异搏定、甲基多巴

抗惊厥药物：鸦片类、苯二氮卓类

多巴胺能阻滞剂：吗丁啉、胃复安、左舒必利

下丘脑-垂体柄受压/受损

下丘脑受损、鞍区肿瘤、炎症、手术、放射

其他情况

肝肾功能衰竭

原发性甲状腺功能减退

多囊卵巢综合征

神经性：胸壁创伤、带状疱疹

特发性高泌乳素血症

局泌乳素血症

血清巨泌乳素增高（通常没有临床表现，与泌乳素瘤罕有关系）

治疗高泌乳素血症的方法如图1所示。图1.高泌乳素血症的治疗方法。当病人没有泌乳素升高的任何症状时，考虑排除存在泌乳素大腺瘤。它是由具有生物活性的IgG与单体泌乳素形成的复合物组成的大或大-大的泌乳素分子。因此，应该通过聚乙二醇沉淀来进行巨泌乳素血症评估，以确定真正的单体高泌乳素血症。有时候，一个非常大的肿瘤可能出现轻度的泌乳素水平升高。此处，泌乳素测定应反复稀释血清样本，以消除吊钩效应。垂体成像当有持续的高泌乳素血症并有垂体肿瘤的放射影像学证据时，就可以诊断为催乳素瘤。应进行动态增强垂体MRI检查以排除肿瘤。然而，人们应该记住，正常的MRI不能排除泌乳素微腺瘤的诊断，约10%的正常人群可能患有垂体偶发瘤。原发性甲状腺功能减退症与血清泌乳素水平升高有关。MRI显示有垂体增生（hyperplasticpituitary），常被误诊为泌乳素瘤。管理治疗的目标是恢复性腺功能，通过使血清泌乳素水平正常化，缓解肿块占位效应，纠正其他垂体激素缺乏，并解决骨骼健康。多巴胺激动剂(DA)是治疗泌乳素瘤的一线管理。卡麦角林比溴隐亭更能降低泌乳素水平，缩小肿瘤体积，恢复性腺功能。泌乳素瘤的药物管理见表3。表3泌乳素瘤的药物管理

药物

剂量

疗效

副作用

肿瘤缩小

泌乳素水平正常化

多巴胺激动剂总体疗效

80%

71%

常见：恶心、头晕、头痛、晕厥、鼻塞、直立性低血压（常见于卡麦角林，少见于溴隐亭）；

其他：雷诺现象、难以耐受酒精、冲动控制障碍

溴隐亭

初始：每天1.25-2.5mg；每2-7天增加2.5mg；范围2.5-16mg/天

62%

68%

卡麦角林

起初：每周0.25-0.5mg；通常维持剂量范围：每周0.25-3mg

根据血清泌乳素水平每1至3个月增加剂量

微腺瘤

NA

92-95%

大腺瘤

92%

77-81%

其他的考虑血清泌乳素水平的下降通常发生在最初的2-3周内，而肿瘤体积的缩小通常发生在治疗开始的6周。泌乳素巨腺瘤和基线视力障碍患者使用多巴胺激动剂（DAs）也可以进行成功的治疗。用于帕金森氏病患者的大剂量卡麦角林与瓣膜性心脏病有关，但与用于泌乳素瘤的低剂量无关。可能不需要超声心动图检查，因为在低剂量使用下，心脏瓣膜反流的风险较低。如果肿瘤侵袭鞍底或延伸至蝶窦或筛窦，则可发生脑脊液鼻漏。对治疗的耐药性定义为:使用最大常规剂量的多巴胺激动剂（DA）(溴隐亭bromocriptine15mg/天或卡麦角林cabergoline2mg/周至少3个月)未能达到正常的泌乳素水平和未能将肿瘤大小缩小50%。虽然尚不清楚耐药机制，但可能是由于D2受体表达降低所致。25%的肿瘤可能对溴隐亭耐药，其中80%在转换为卡麦角林时会有反应。10%的肿瘤可能对卡麦角林有耐药性，在这种情况下，增加剂量至11-12mg/周可能会有帮助。监测包括定期（periodic）泌乳素的滴定法测量评估和治疗以使泌乳素水平正常化和逆转性腺功能减退。如果大腺瘤对治疗反应不佳或出现新症状，应在1年或3个月时进行MRI检查。应定期监测(如视交叉受累)视野和骨密度。对于维持正常泌乳素浓度且MRI上未见残留肿瘤的患者，经过至少2年的治疗后，可以逐渐减少多巴胺激动剂（DA）治疗。手术适应证包括:1.虽经最佳药物治疗，肿瘤大小增加或对视交叉的压迫持续；2.垂体卒中3.对多巴胺激动剂（DA）治疗不能耐受或有耐药性4.寻求生育的女性,如果有对多巴胺激动剂耐药的微腺瘤，或邻近视交叉的大腺瘤(孕前减瘤)5.对药物治疗无反应的囊性泌乳素瘤6.在多巴胺激动剂（DA）给药期间出现脑脊液漏7.精神病患者的大腺瘤，且对多巴胺激动剂有禁忌的患者。泌乳素瘤患者接受经蝶垂体瘤切除术（TSS）后的缓解率是多变的(30%-93%)。在对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤进行减瘤手术后，重新启动多巴胺激动剂（DAs）可以使半数患者的泌乳素水平恢复正常，且使用的药物剂量较低。耐药的(药物和/或手术治疗失败)或恶性泌乳素瘤可接受放疗，尽管可能需要长达20年才能达到最大效果，其有效率为26%-31.4%，取决于放疗方式。替莫唑胺可用于恶性泌乳素瘤。肢端肥大症肢端肥大症是由于生长激素细胞的增殖导致生长激素分泌超量而引起的。发病率为每百万人10例，患病率为每百万人28-例。病因最常见(98%)的原因是分泌生长激素的垂体瘤。大腺瘤最常见。生长激素释放激素(GHRH)的异位分泌[下丘脑或周围肿瘤]或生长激素和遗传原因(x连锁肩肢端肥大巨人症，MEN-1综合征，CarneyComplex（复合症）,McCune-Albright综合征，和AIP突变)是罕见的原因。临床特征肢端肥大症起病隐匿，是进展缓慢的疾病。肢端肥大症的临床特征包括肢端和软组织增大，导致手变大，鼻子肥厚，面部特征粗化（coarsening），肌肉骨骼表现，多汗症，声音低沉。然而，只有20%的患者表现出这些特征。常见的症状(80%)包括头痛，视交叉压迫导致的视觉受损，或其他与肿块占位效应相关的症状。阻塞性睡眠呼吸暂停和代谢紊乱(糖尿病)在肢端肥大症患者中很常见。肢端肥大症会增加结肠息肉的风险。相关的心脏疾病包括高血压、左心室功能不全、瓣膜返流和不对称的室间隔肥厚。肢端肥大症患者总体死亡率较高，标准化死亡率约为1.72。肢端肥大症导致的死亡主要是心血管、呼吸和脑血管疾病。诊断血清IGF-1水平是首选的初始筛选方法。肝肾衰竭、营养不良、严重感染、糖尿病控制不佳和甲状腺功能减退可导致不真实的低水平。未抑制的GH谷值（nadir）(GH1ng/mL;标准测定法，GH0.4ng/mL;敏感性试验)75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后有记录到的高血糖症。MRI用于肿瘤定位和评估鞍旁的范围。大约77%的肢端肥大症患者有一个大腺瘤，但是推荐2毫米片的对比增强垂体MRI来诊断微腺瘤。致密颗粒性生长激素细胞腺瘤在T2w图像上表现为低密度，而稀疏颗粒性肿瘤在T2w图像上表现为高密度。术前进行泌乳素评估(垂体柄受压或共同分泌)、其他垂体激素、视野检查、血糖、超声心动图、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的睡眠研究、结肠镜检查以筛查合并症。治疗术前药物治疗对于咽部厚度增加(可能导致插管困难)、睡眠呼吸暂停、高输出量心力衰竭、未得到控制的糖尿病和高血压患者，可以考虑常规的术前药物治疗。手术经蝶窦入路手术是治疗垂体瘤的第一步。微腺瘤和大腺瘤的治愈率分别为73%和61%。肿瘤体积小、Knosp评分较低、术前GH和IGF-1水平较低、术者经验丰富是缓解的有利因素。对于鞍旁疾病患者，应考虑手术减积以改善药物治疗的后续反应。治愈标准随机的GH可在术后立即评估。术后12周进行OGTT后，IGF-1正常，随机GH水平低于1ng/mL，或GH谷值1ng/mL,标准测定(0.4ng/mL超敏测定)，定义为治愈。应该在整个治疗过程中使用同样的GH和IGF-1测定。术后12周行MRI垂体检查。持续性疾病的管理当有可接近的蝶鞍内成分时，可以考虑再次手术。药物治疗:肢端肥大症的药物选择见表4。抗惊厥药物:阿片类药物、苯二氮卓类药物表4。肢端肥大症的药物治疗。

药物

剂量

特点

缓解率

副作用

第一代生长抑素受体配体

1）共同特点：

-肿瘤表达生长抑素受体

-对SSTR2的亲和力超过对SSTR5的

-用于一线治疗

2）有利反应的预测因素

-肿瘤较小

-致密颗粒性肿瘤

-T2-MRI上的低信号

-较低的基线GH和IGF-1水平

25-45%；

59%的患者肿瘤体积缩小超过50%

胆结石；胃肠道紊乱

A)长效奥曲肽缓释剂（LAR）（肌肉注射）

剂量：根据IGF-1水平3-6个月；

肌肉注射20-40mg/每4周

B）兰瑞肽（皮下注射）

皮下注射90-mg/每4周

第二代生长抑素受体配体：帕瑞肽

人GH受体拮抗剂：培维索孟*

每4周肌肉内注射

40-60mg

-疗效优于奥曲肽

-对SSTR5的亲和力超过对SSTR2的

-用于二线治疗

26.2%作为二线治疗

高血糖症（57%）

卡麦角林

口服：每周0.5-2mg

GH/IGF-1（2.5倍的）适度升高的情况下使用

30%

胃肠道不适；体位性低血压；

闭塞

*培维索孟是高选择性的GH受体拮抗剂，阻断周围的GH活性和GH水平的升高，但对肿瘤无抑制作用，所以，测量IGF-1和GH评估治疗反应。

适应证●当手术不可能或被拒绝后●手术后未治愈的状态●在等待放射治疗反应的同时，使用桥接治疗。联合治疗当高剂量生长抑素受体配体(SRL)出现部分反应时，添加培维索孟（pegvisomant）可使95%的IGF-1恢复正常，但有27%的患者出现短暂的转氨酶升高。卡麦角林（Cabergoline）联合生长抑素受体配体(SRL)使42%-60%的患者的IGF-1水平正常化。放疗对于有持续性疾病或无法支付药物治疗的患者，放射治疗被认为是辅助治疗。立体定向放射治疗的疗效可能需要数年(平均3.17年)，10年缓解率为59%。合并症的管理应该对糖尿病、高血压、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停和骨关节炎等合并症进行纵向监测和治疗。进行结肠镜检查以筛查结肠息肉。这些合并症虽然得到缓解，但仍可能使人衰弱。分泌促甲状腺腺素的肿瘤分泌促甲状腺素的肿瘤（TSH腺瘤）是甲状腺机能亢进（hyperthyroidism）的一种罕见病因，占所有垂体瘤的1%-3%。这些患者均有甲状腺肿，并表现有甲状腺功能亢进的轻度症状。这些肿瘤在切除时可能是巨大的、侵袭性的、和纤维性的。何时怀疑?甲状腺功能亢进患者TSH不恰当地正常或升高，血清T4/游离T4水平升高。大多数分泌TSH的肿瘤只分泌TSH；然而，可能发生泌乳素或生长激素的共同分泌（cosecretion）。鉴别诊断对甲状腺激素抵抗的患者，有常染色体显性遗传疾病，也表现有相同的甲状腺情况，20%的患者可在MRI上显示肿瘤。管理术前应用生长抑素类似物(SSA)联合抗甲状腺药物(ATD)(甲亢平carbimazole或甲硫咪唑methimazole)连同心得安（propranolol）治疗甲状腺功能亢进，避免出现甲状腺危象（thyroidstorm）的风险。由于担心垂体肿瘤的生长，应避免长期抗甲状腺药物(ATD)治疗或不使用生长抑素类似物(SSA)的甲状腺消融治疗。经蝶窦手术是主要的治疗方法。大部分微腺瘤患者和60%大腺瘤患者可以完全治愈。如未治愈，可考虑药物治疗、放疗或重复手术。如果存在持续性的中枢性甲状腺功能亢进症，特别是有不可切除的TSH腺瘤，术后使用生长抑素类似物(SSA)辅助药物治疗和/或放疗可能是有用的。长效生长抑素类似物(SSA)(每4周一次奥曲肽LAR20mg)可降低TSH，90%的患者会恢复甲状腺功能，30%患者甲状腺肿缩小，40%患者肿瘤缩小，70%患者有视觉改善。治愈标准甲状腺功能亢进缓解、神经系统症状消失、影像学阴性、包括治愈的摩尔浓度标准的甲状腺功能检查正常化。术后1周检测不到TSH水平，提示腺瘤被完全切除。结论功能性垂体瘤的管理是需要团队的方法。在内分泌科医生和神经外科医生之间必须有一个对话来进行正确的管理并优化结果。伽玛刀张南大夫

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