案例中美联合国际会诊线下结肠癌MTD
案例发起人：医院朱洪波教授
诊断：乙状结肠癌伴肝转移
Dr.ScottKopetz（MDAnderson癌症中心胃肠肿瘤科）
主治医生会诊诉求：
1.转化治疗期间化疗方案的选择；
2.这类病人手术或肝局部治疗的时机；
3.肝脏病灶的手术方式，以及病灶处理的个数限制；
4.针对术后消失的病灶的处理策略，以及术后化疗方案的选择。
近日，上海胃肠癌综合治疗研讨会参会专家浙江医院的朱洪波教授向领星提出了针对乙状结肠癌伴肝转移患者的最佳治疗时机以及方案等的中美联合会诊需求。领星为其邀请到了MDAnderson癌症中心的结直肠癌肿瘤专家Dr.Kopetz。通过视频录播的方式，医生的会诊意见在大会上得以线下展示给列席MTD讨论的专家。现场参会专家皆表示中美双方观点一致，目标相同，反馈良好。
患者情况
患者（男性，45岁）因“确诊乙状结肠癌,发现肝转移3月余”于年10月底首次收住医院肛肠外科。国内专家为其进行了3次MTD讨论治疗，年11月的随访结果表明患者的病情得到了良好的控制，肿瘤指标未见明显异常。
既往史：否认内外科重大疾病史。
查体：神清，精神可，无贫血貌，浅表未及明显肿大淋巴结，心肺听诊未及明显异常，腹软，无压痛反跳痛，未及肿块，移动性浊音阴性；双下肢无水肿。肛检：进指6cm未及明显肿块，指套无染血。
CT结果提示：①盆腔内直肠乙状结肠交界处见肠壁增厚，肠腔狭窄，符合结直肠癌表现；肝内多发大小不等的低密度灶，轻度强化，提示肝转移；②胸部CT扫描未见明显异常。
入院评估：肿瘤指标：糖类抗原CA：61.58IU/mL,癌胚抗原CEA：.65ng/mL
其余实验室指标无明显异常
肠镜：距肛约20cm至15cm见近环周不规则粘膜隆起，表面粗糙，活检易出血。
活检病理：（乙状结肠）腺癌
肝脏MR提示：①结合病史，肝脏多发转移瘤，肝门部稍大淋巴结，转移待排；②肝稍硬化征象；③右肾小囊肿。
临床诊断：结肠癌伴肝多发转移瘤（cT3NxM1）
经过第一次MTD讨论，患者暂未行手术治疗，先接受了mFolfox6化疗方案，同时完善基因检测后加入贝伐单抗的治疗。
第二次MTD讨论肝转移疗效PR，停用贝伐单抗，拟6周后行原发病灶切除手术以及肝转移灶切除或局部射频治疗。并继续接受2次两次mFOLFOX6方案化疗。
患者于今年2月份接受了乙状结肠癌切除+开放肝转移灶切除+B超引导下肝转移灶射频消融术+预防性末端回肠造瘘术（切除11枚，射频消融7枚）。
第三次MTD讨论决定继续mFOLFOX6方案化疗，患者恢复后继续使用术前的mFOLFOX6+贝伐单抗方案化疗，至围手术期满6个月，此后复查如果没有复发迹象可改口服化疗至1年。后因耐受性问题于7月起改口服卡培他滨化疗4次，末次化疗在10月。
年9月复查上腹部MR：肝脏多发转移瘤射频消融术后改变，目前未见明显活性灶；
年11月复查：胸片：未见明显异常；胆B超：肝脏多发转移瘤射频消融术后改变；瘤指标：未见明显异常。
基因检测情况：
NRAS61密码子突变，KRAS、BRAF无突变，MSS。
针对这类结直肠癌肝转移的患者，选择合适的手术时机以及治疗方案极为重要。领星的中美联合国际会诊能够及时为医生以及患者带来国际上标准的治疗方案提示以及最新研究结果。
在此次会诊中，Dr.Kopetz首先表示了对国内专家目前治疗策略的肯定，即没有直接进行手术。他表示在美国，针对这类转移灶仅局限于肝脏的患者，他们也会先进行新辅助化疗，哪怕病灶本身可以切除。
本次案例中患者的病灶属于临界可切除（borderlineresectable），这主要是由于转移灶的数量，以及双侧都出现了转移的情况。在此时提供新辅助化疗，一方面可以控制疾病，另一方面可以更好的了解疾病的生物特征。另外，手术对原发灶和多个肝脏转移灶都进行了处理，他认为很合适，他们也会这样做。
以下是此次中美联合国际会诊的精彩问答整理。
QA
1.转化治疗期间，化疗方案应该如何选择？
Dr.Kopetz：国内专家选择的化疗方案（mFolfox6方案+贝伐单抗）是比较合适的。不过在学术界，对于可能进行手术的、没有KRAS、NRAS突变的患者，是否应该用西妥昔单抗仍然有一些讨论。医院，一般选用下列两种化疗方案：一种是本案例中采用的方案，另一种选择是同样的方案+伊利替康。对于该患者的情况，医院不使太用刚才提到的西妥昔单抗，这是因为NewEPOC研究的相关结果不乐观。但是，如果患者确定没有手术机会，或者转移灶不局限于肝脏，那么我们通常也会使用西妥昔单抗。
在化疗的基础上加用贝伐单抗，可以提高药物的应答概率，但能否提高总体生存率尚不明确。一般情况下，需要至少进行四个周期的化疗，从我们的经验来说进行六个周期是最佳的方案。如果化疗八个周期以上，那么围手术期的并发症反而会加重。还有需要注意的是，一般化疗超过八个周期后，肝窦损伤率会开始升高，而使用贝伐单抗能够减轻奥沙利铂的毒性引起的肝窦损伤（目前机制不明确）。
2.这类病人如何选择手术或者肝局部治疗的时机？
Dr.Kopetz：如果患者有手术机会，在接受了新辅助化疗之后疗效评估是部分应答（PR）或者疾病稳定（SD）的话，就可以继续接受手术，通常这类患者都能够从后续手术中获益。但是如果做完一线新辅助化疗之后，疾病很快就又出现了进展，这一类患者之后哪怕做了手术，效果也往往不好。在这种情况下我们通常不会建议后续再做手术。因此，对于临界可切除的患者，我们更愿意在结束八个周期化疗后让疾病稳定的患者接受手术，而非再尝试更换化疗方案，试图达到更好的术前应答效果，这主要是考虑到化疗毒性对肝脏造成额外负担。比较幸运的是，本案例中的患者对化疗是敏感的。
关于术前的影像学检查，也有两点需要注意。
①在肝门处有淋巴结肿大。这是一个转移比较多发的区域，需要先做一个PET-CT来确认肿瘤是否转移。当然一般情况下，就算是肝门出现了淋巴结增大的情况，也不是手术的绝对禁忌，但这是一个预后较差的特征。
②放射科医生提到影像上有肝硬变的情况，但是实验室检查没有检查出相应的指征。这主要有可能会影响患者手术后的恢复，尤其是进行大范围的肝切除术。我们一般会进行解剖性肝切除术（anatomicalresection），而不是肝段切除术（segmentectomy），因此需要评估进行多大范围的肝脏切除是安全的。在这种情况下，我们可能会进行一个经颈静脉肝组织活检，来确认是否的确有肝硬化，可以切除多少肝组织。
在决定是否让一个患者接受手术时，会考虑几点预后因素：
①是否疾病只仅限于肝脏转移灶和原发灶：肝门处的淋巴结是一个比较大的风险因素，转移灶的数量、大小，术前CEA水平，都可以帮助评估术后效果；
②病灶位于哪一侧：最近发现，病灶在左侧的患者预后更好；
③基因突变：有KRAS和NRAS突变的患者术后预后较差。
关于手术的方法，我们通常分两步进行手术。这样可以减轻围手术期病灶负担，帮助解剖性切除术达到更好的效果。一般如果肝门有淋巴结肿大，他们也考虑把肝门一并切除。肝门是比较常见的早期复发位置。
3.脏多发转移患者，肝脏病灶需要手术联合术中射频时，腹腔镜和开放手术哪个更具优势？处理病灶的个数有没有限制？
Dr.Kopetz：结肠和肝脏同时手术的话，我们一般选择开放性手术，这样两边都能够顾及到。射频有时也会使用，主要是像患者这样无法切除所有病灶的情况。也会有一些局部失败率，但总体来说还是能够治疗一部分患者。由于我们主要采用解剖性肝手术，出现切缘附近局部复发的概率非常低。但是如果采取射频消融术，消融边界出现复发的可能性就会高一些。
4.肝脏多发转移的患者，在转化治疗后部分肝转移灶可能会消失。消失病灶的处理策略如何？如果不处理，术后的化疗方案和持续的时间如何选择？
Dr.Kopetz：我比较支持术后继续化疗，即完成围手术期共计6个月的化疗。一般在术后辅助化疗我们不会再用贝伐单抗，因为研究显示它在术后使用对疗效没有改善。术后治疗的主要目的是清除一些剩余的微小病灶，这时我们会参考二期和三期患者的研究数据。也就是说，术后不建议用伊立替康、西妥昔单抗和贝伐单抗。
另外，二期、三期患者的数据显示，六个月以上的治疗并不能够带来更高的治愈率。当然，如果额外用卡培他滨很可能可以延缓复发，但通过六个月的化疗来延缓复发六个月，可能得不偿失。医院，一般术后继续用Folfox方案，总共用满12个周期，然后停止治疗，密切观察。
患者后续复查影像学检查，没有发现复发，这个是很好的现象，希望之后患者能越来越好。但同时考虑到患者之前转移灶数量、大小、NRAS突变，我认为患者还是有较高的复发风险，但是手术对他的总体生存期还是有益的。
关于Dr.Kopetz
ScottKopetzM.D,PhD
MD安德森癌症中心胃肠肿瘤科副教授
德克萨斯大学生物医学博士
约翰霍普金斯医学院医学博士
ScottKopetz,M.D.,Ph.D医生是胃肠道肿瘤方面的专家，在晚期结直肠癌以及难治性结直肠癌的免疫靶向治疗方面有丰富的临床经验。在MD安德森癌症中心，致力千研究难治性结直肠癌的生物学特性和发开针对结肠癌患者不同分子亚型的治疗策略，并且对结直肠癌化疗耐药机制有深入研究，白癜风工程长白癜风该怎么办
- 上一篇文章： 超声工作中的注意事项
- 下一篇文章： 可能你都没有听说过小肠癌故事
