行业资讯肿瘤免疫在希望之光中前行当

来源：汤森路透

毋庸置疑,肿瘤免疫是当下的热点之一。

肿瘤免疫药物在年的销售额已经达到25亿美金,销售贡献主要来自于Keytruda(pembrolizumab,默沙东)和Opdivo(nivolumab，百时美施贵宝)，根据BioWorld报道，近期他塔夫茨药物开发研究中心的一份报告预测在年销售额将高达亿美金。

根据塔夫茨药物开发研究中心的发现，全球药物开发公司中大公司和小型的生物制药公司之间的合作从年的6起上升到58起。合作金额从年的28亿美金激增到年的亿美金,但由于部分合作并未公布金额,实际的数字更高。

参与该领域开发的不仅有盈利性的公司,大学和肿瘤中心也参与其中。根据塔夫茨的报告,仅在美国,13所高校和肿瘤中心已公布了和制药集团和生物技术公司的合作。

对于参与这个飞速发展的领域的机构来说,了解该领域的竞争格局,哪些机构在做什么,他们做到了什么阶段——至关重要。

增强免疫反应和T细胞功能

两种途径可触发针对肿瘤细胞的免疫反应：一是增加肿瘤环境中树突细胞的数量；二是激活肿瘤细胞周围的免疫细胞。

过继性T细胞治疗

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(ChimericAntigenReceptors-T-Cells,CAR-T)是从病人体内获得的T细胞通过修饰后，可以表达相关受体并特异性地识别肿瘤相关抗原从而对抗对应肿瘤。这种可以靶向性杀死肿瘤细胞并可被人体识别的T细胞再被输回病人体内达到治疗效果。

CAR-T治疗在血液肿瘤上取得的激动人心的结果被不断报道。最近的一篇报道显示在急性淋巴细胞白血病或非霍奇金氏淋巴瘤患者上获得了令人惊讶的70%的完全缓解（CR）率。

一个典型的例子就是诺华公司的tisagenlecleucel-T，由宾州大学的Abramson癌症中心授权获得，已经在开展B细胞白血病和淋巴瘤的治疗，诺华公司预计其可在年获批上市。

年12月，在儿童复发难治型急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中开展的临床公布了阳性结果。其他适应症也在开发中。尽管有了显著的阳性结果，CAR-T治疗还是会发生多种与靶点相关或与靶点无关的不良反应。

增强T细胞功能

细胞因子是重要信号分子，在免疫反应中进行细胞和细胞之间的信息传导，促进细胞向炎症、感染和创伤部位移动。免疫检查点起效的一种说法是，其导致细胞因子的减少从而降低免疫反应。因此增加细胞因子的产生会促使免疫系统对肿瘤产生免疫反应。IL-6和INF就是两个细胞因子的例子，他们是T-细胞增殖所依赖的细胞因子，因此对于免疫治疗都是潜在的治疗方案。

目前已有两种细胞因子获批用于治疗黑色素瘤：干扰素alfa-2b(IntronA,默沙东)和白介素-2(Proleukin,诺华)。单独用药时，两种细胞因子都可以在10-20%的晚期黑色素瘤（III到IV期）患者中观察到疗效。他们也可以在IV期患者中作为联用方案，然而不良反应和毒性也随之增加。

控制糖基化

糖基化的变化用于调节肿瘤的发展和恶化，在治疗中被作为重要的生物标志物，并有一系列的靶点可用于治疗中。利用肿瘤细胞的糖基化状态被作为治疗肿瘤的方法。

例如Glycart和罗氏的子公司基因泰克和中外制药开发的GAZYVA(obinutuzumab)，并授权给Biogen(即BiogenIdec)和NipponShinyaku。GAZYVA是人源化II型CD20单抗，CD20抗体已被批准用于CD20阳性CLL。该抗体用于降低岩藻糖水平。曾经有报道在临床前的实验中，岩藻糖水平降低可以增强免疫效应细胞的连接和活化。

年2月，FDA批准obinutuzumab和苯达莫司汀联用然后单用obinutuzumab用于治疗利妥昔单抗复发型滤泡性淋巴瘤。其他肿瘤适应症的开发也在进行中。

激活的树突状细胞

树突状细胞（DC）在免疫反应中发挥重要作用。DC细胞提呈位于淋巴结的抗原并激活T细胞增殖。肿瘤免疫治疗的策略之一就是增加并扩增树突细胞的数量来增强免疫系统抗击肿瘤的能力。

为实现该目的，制药公司利用自体DC细胞来诱导特定T细胞和抗体对于肿瘤相关性抗原反应。举例说明，例如DCVax，由纯的并活化后的DC细胞装载了特定的肿瘤相关性抗原，抗原迁移到淋巴结并刺激下游通路的免疫反应。

目前DCVax进展最快的是用于恶性胶质瘤。NorthwestBiotherapeutics在开发DCVax-Brain(DCVax-L)，该疗法是一种基于自体树突细胞的免疫治疗，可作为多型性神经胶母细胞瘤（GBM）的潜在疗法。年3月，有报道显示GBM病人组获得了不错的生存数据。

肿瘤疫苗

自体肿瘤疫苗利用患者肿瘤提取的物质来进行个体化治疗。其中一种疫苗利用自体肿瘤细胞在体外制备然后加入免疫佐剂回输到患者体内以诱导抗肿瘤免疫反应。其他增强免疫原性的方法包括采用病毒感染或者工程化自体肿瘤细胞使其来表达免疫刺激性细胞因子，例如IL-2、GM-CSF或共刺激分子。

目前全球上市了四种肿瘤疫苗。（表3）

肿瘤免疫治疗开发现状

目前肿瘤免疫治疗有超过项临床试验在开展中，针对90个靶点。约一半的药物在2期临床。大多数临床将在两年内结束。

Figure4:Currentclinicaltrialsforcancerimmunotherapy.Source:ThomsonReutersCortellisCompetitiveIntelligence

肿瘤免疫治疗交易

肿瘤免疫治疗的前景吸引了非常多的药厂加入该领域。超过家生物技术公司和20家制药企业在开发肿瘤免疫治疗药物，根据Tufts的报告，该领域年有超过55项交易。

该领域开发药物覆盖的肿瘤也十分广泛，有至少10种血液肿瘤和18种不同的实体瘤。交易的类型也与之前不一样，产品交易和技术交易的比例中，年的技术交易超过一半。

阿斯利康、罗氏和默沙东在肿瘤免疫领域与小公司和其他企业合作中引领潮流，分别是17起、17起和15起。

值得一提的是所有的技术合作都集中在临床前和早期发现阶段。

Figure5:Stageofdealsforcancerimmunotherapy.Thegreenbarsrepresentdealsfor







































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