图说PDL1神药阿特珠单抗
制药巨头罗氏在ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）上公布了PD-L1神药阿特珠单抗OAKIII期临床研究数据，二线治疗NSCLC（非小细胞肺癌）的中位OS（总生存期）达到13.8个月，优于多西他塞的9.6个月，而且各个亚组不管PD-L1表达程度、是否吸烟、是否鳞癌，甚至KRAS突变都能获益，惟有EGFR突变亚组中位OS不及多西他塞。
阿特珠单抗为何神？如何神？看图说话：
图1
阿特珠单抗能除了阻挡PD-1/PD-L1结合还能阻挡PD-L1/B7.1的结合，B7.1在T细胞表面表达，与PD-L1结合后也会抑制T细胞的活化、增殖，因此阿特珠单抗作为PD-L1单抗比只能阻挡PD-1/PD-L1的PD-1单抗更强大，在先前的II期临床研究显示中位OS就达到12.6个月。
另外不只肿瘤细胞表面有PD-L1表达，树突状细胞（一种免疫细胞）表面也有PD-L1表达，所以罗氏设计OAK研究时检测PD-L1表达时除了检查肿瘤细胞表面，还同时检测了肿瘤中浸润的免疫细胞表面的PD-L1表达情况。
图2
OAK研究入组了名患者，均接受过1-2个化疗方案治疗，至少一个方案含铂类药物。阿特珠单抗是mg静脉滴注，每3周一次，直至进展或不再有临床获益，这提示免疫治疗不能只凭肿瘤大小变化来决定是否继续用药。
图3
ITT人群（首先入组的名患者）中位OS数据，蓝色是阿特珠单抗组，红色是多西他塞组，阿特珠单抗组中位OS达到13.8个月。我们可以看到两组的生存曲线一开始是粘合的，3个月后才开始分开，这提示阿特珠单抗短期疗效并不劣于多西他塞。
图4
图4是说明不同程度PD-L1表达患者的OS获益，图左表示不同程度PD-L1表达患者占总体的百分比，图右是OS和风险比，菱形的数据点越偏左说明相对多西他赛来说获益越大，我们可以看到PD-L1表达越高获益越大，PD-L1=50%的患者中位OS可以达到20.5个月，但无论PD-L1表达程度如何相对多西他塞都有明显获益。
TC代表肿瘤细胞表面的PD-L1表达，IC代表肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1表达。TC1/2/3或IC1/2/3代表PD-L1=1%，占患者的55%；TC0/IC0代表PD-L11%，占患者的45%；TC3代表PD-L1=50%，IC3代表PD-L1=10%，他们总共占患者的16%。
图5
图5左是非鳞癌中位OS数据，达到15.6个月，而图右是鳞癌的中位OS数据，达到8.9个月。阿特珠单抗治疗非鳞癌与鳞癌的OS对比多西他赛均有优势，但非鳞癌的绝对获益更大，中位OS更长，这可能与鳞癌的后续治疗选择更少有一定关系。
图6
图6是说明按照患者性别、年龄、体力状态、化疗线程、吸烟状态、是否中枢神经系统转移、KRAS突变、EGFR突变分组的中位OS获益，菱形数据点越偏左说明相对多西他赛获益越大，图中唯一数据点偏右的就是EGFR突变亚组，提示EGFR突变患者可能不适合阿特珠单抗，这与既往的纳武单抗Checkmate研究结果一致，再次提示EGFR突变患者目前来看，并不适合免疫治疗。
另外大家关心的老年人、中枢神经系统转移、KRAS突变、非吸烟患者都能从阿特珠单抗治疗获益。尤其是KRAS突变患者，缺乏靶向药物，阿特珠单抗是他们的新希望。
图7
这是患者进展后接受的后续治疗，OAK研究规定多西他赛组患者进展后不能接受阿特珠单抗治疗，但可以接受其他免疫治疗，多西他塞组患者有相当部分接受了包括纳武单抗在内的免疫治疗
图8
图8左边是ITT人群以RECISTv1.1评估的中位PFS（无进展生存期）数据，这套评估方法仅以实体瘤大小变化为评估标准，阿特珠单抗组中位PFS是2..8个月，多西他塞组中位PFS是4个月。
图8右边是亚组分析显示，PD-L1表达=1%的患者中位PFS相对获益大于多西他塞。
图9
图9左是不同程度PD-L1表达亚组患者的ORR（客观反应率）数据，ORR即肿瘤完全缓解和部分缓解的患者比例，只有PD-L11%的患者ORR略低于多西他赛，同样提示阿特珠单抗短期疗效并不差，尤其是PD-L1=1%的患者。
图9右是ITT人群和不同程度PD-L1表达亚组部分患者的DOR（持续反应）数据，ITT人群部分患者持续反应率达到52%，中位持续反应时间是16.3个月，PD-L1=1%患者持续反应率是47%，中位持续反应时间是16个月，均优于多西他赛。
图10
图10是副作用的汇总，可见阿特珠单抗危险的3-4级副作用发生率低于多西他赛。
除了副作用数据这张图还透露了重要的持续治疗数据：名阿特珠单抗组患者中位持续治疗时间是3.4个月，而有20.5%的患者持续治疗超过12个月，长期疗效远超多西他赛。备注说明有39%的患者在进展后会继续接受阿特珠单抗治疗，提示阿特珠单抗治疗期间有相当部分患者会出现假性进展。
图11
图11是免疫介导的炎症发生率，由上至下是肺炎、肝炎、结肠炎的发生率，都相当低，可见PD-L1单抗相比PD-1单抗更加温和。
图12
图12是发生率5%的副作用对比，蓝色是阿特珠单抗组，红色是多西他塞组，深色部分是3-4级危险的副作用发生率，可见副作用阿特珠单抗组的副作用发生率大部分低于多西他赛组，只有肌肉骨骼疼痛和皮肤瘙痒发生率高于多西他赛组。
阿特珠单抗组发生率最高的三种副作用是疲劳、腹泻、恶心，大部分都很轻微。
肺腾总结
综合上面图表的数据，我们可以清晰了解阿特珠单抗二线治疗NSCLC短期疗效不劣于多西他赛，长期疗效远超多西他塞。除了EGFR突变患者，均可获益，副作用低于多西他塞甚至PD-1单抗，65岁以上老年人仍然可以耐受，的确是神药。
肺腾助手