东大夫左右半结肠癌的差异及临床治疗理念

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，世界范围内其发病率居所有恶性肿瘤的第三位。近年来，随着研究的不断深入，人们发现左、右半结肠癌的疾病特征并不一致。前者发病率持续上升，而后者发病率则持续下降，两者在预后、对治疗的反应等方面也存在较大的差异。

作者：刘传玲张晓东

来源：结直肠通讯

　　结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，世界范围内其发病率居所有恶性肿瘤的第三位。近年来，随着研究的不断深入，人们发现左、右半结肠癌的疾病特征并不一致。前者发病率持续上升，而后者发病率则持续下降，两者在预后、对治疗的反应等方面也存在较大的差异。

　　早在20世纪七十年代末和八十年代初，国外学者就已经注意到左、右半结肠癌发病率不同这一现象，继而进行大量回顾性的流行病学研究。结果显示左、右半结肠癌无论是在年龄、性别、病理分型、生存及预后方面均存在显著性差异。年Bufill等从分子遗传学角度证实了左右半结肠癌的差异，提出左右半结肠癌是两种截然不同的肿瘤。随后大量分子生物学方面的数据进一步支持了这一观点。特别是近几年对临床研究的回顾性分析更在治疗与预后上证实左右半结直肠癌的确存在很多差异，可以说是不同的疾病。其差异表现在如下几个方面：

1.胚胎来源、解剖结构不同

　　结肠以脾曲为界分为左、右半结肠。右半结肠包括盲肠、升结肠和横结肠右半部；而左半结肠包括横结肠左半部、降结肠和乙状结肠。左、右半结肠的胚胎来源不同：右半结肠发生于胚胎的中原肠，左半结肠发生于胚胎后原肠。这导致左右半结肠的解剖学结构存在明显差异:右半结肠由肠系膜上动脉供血，静脉血经肠系膜上静脉主要回流入右半肝。右半结肠肠腔较大，肠壁薄易扩张，因仍含有较多水份和电解质，肠内容物多呈液态或半液态。左半结肠由肠系膜下动脉供血，静脉血经由肠系膜下静脉进入脾静脉，再经门静脉左支到左半肝。肠腔狭小，因水分被吸收及贮存大便，肠内容物成形且较干硬，呈半固态。

2、临床特征

　　由于胚胎来源及解剖结构的不同，左右半结肠肿瘤在临床症状上存在较大差异。右半结肠癌多见于女性、高龄患者，合并症更多见。临床表现有乏力、体重下降、厌食、不明原因发热、贫血等，就诊时患者临床分期一般较晚。病理类型早期癌多为息肉型，中晚期癌多为低分化腺癌、粘液腺癌（印戒细胞癌），预后差。

　　左半结肠癌多见于男性、年轻患者，合并症相对少见。临床多表现为排便习惯改变、血便、粘液便、里急后重、腹部肿块等，全身症状较少。就诊时患者临床分期相对较早。病理类型早期癌多为平坦型，分化程度一般较好，预后好。此外，左半结肠癌更容易发生同时性肝转移（7.1%vs11.6%），且往往转移至左半肝，而右半结肠癌发生肝转移时易转移至右半肝。

3、左右半结肠癌分子特征

　　近来分子生物学的发展提示结肠癌变的基因通路主要是CIN(ChromosomalInstability)途径与MSI途径(MicrosatelliteInstability)。CIN途径包括致癌基因的激活（如KRAS突变）以及抑癌基因的失活（如p53、DCC/SMAD4和APC等）。MSI途径主要涉及错配修复基因MLH1/MSH2的突变或启动子甲基化、生长调节相关基因的突变（如Ⅱ型TGF-B、IGF2R、PTEN、BAX等）。这两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关。一项小样本研究发现：T3N0的结直肠癌患者中，87%（34/39）的CIN途径活化见于左半结肠癌；74%（16/21）的MSI途径活化见于右半结肠癌。

　　早期的回顾性研究显示BRAF突变与右侧结肠癌明显相关。最近，美国的两个前瞻性研究进一步证实：BRAF突变、CIMP-H、MSI-H与右半结肠癌相关，其在结肠的发生频率沿直肠到升结肠呈线性关系。然而,该研究中盲肠癌的分子表达并不遵循这一趋势，考虑其可能存在不同于结肠癌的致癌途径。目前，KRAS突变与肿瘤位置的关系尚未得到广泛证实，一些小样本的研究显示KRAS突变与右半结肠癌相关。

4、生存差异

　　有研究显示，左右半结肠癌患者生存方面也存在差异。早期一些小样本回顾性研究提示右半结肠癌预后相对较差，生存时间更短。年一项来自SEER数据库的大样本回顾性生存分析研究结果发现：右半结肠癌比左半结肠癌平均生存时间更短（78vs89个月，p＜0.），死亡率增加约5%（HR1.04）。年来自德国的一项研究显示：左半结肠癌术后5年生存率高于右半结肠癌（71%vs67%，p＜0.01）。年另一项来自SEER数据库研究却显示：左右半结肠癌总体的五年死亡率无显著性差异，但不同临床分期中两者的死亡率存在差别。分层分析发现：Ⅰ期患者中左右半结肠癌五年死亡率无明显差异；Ⅱ期患者中右半结肠癌死亡率则低于左半结肠癌（HR0.92，p=0.01）；而在Ⅲ期患者中右半结肠癌死亡率高于左半结肠癌（HR1.12,p0.01）。

5、化疗疗效差异

　　众所周知，KRAS突变与抗EGFR受体靶向治疗疗效呈负相关。但是，仍然存在40％～60％的KRAS野生型转移性结直肠癌患者对抗EGFR靶向治疗无效，这可能与EGFR信号通路下游的某些靶点相关，基于上述研究，临床医生也在思考肿瘤位置是否是抗EGFR靶向治疗疗效的预测指标。

　　研究显示：KRAS野生型的mCRC患者接受抗EGFR靶向治疗，左半结肠癌较右半结肠癌生存时间更长。AIOKRK-试验提示：KRAS野生型的mCRC接受一线化疗联合西妥昔单抗治疗，左半结肠癌OS和PFS均明显优于右半结肠癌(OS26.3vs14.8个月，p=0.，HR=0.63；PFS7.8vs5.2个月,p=0.02，HR=0.67)。FIRE-3试验亚组分析结果显示：KRAS野生型的mCRC接受一线FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗，西妥昔单抗组无论在PFS还是OS，左半结肠癌均较右半结肠癌明显延长（PFS10.8vs6.9个月，p＜0.01；OS38.7vs16.2个月，p＜0.01），获益显著。加拿大国家癌症中心临床试验组NCICCTGCO.17研究显示：名难治性结直肠癌患者随机接受BSC（最佳支持治疗）或BSC+西妥昔单抗治疗，BSC组肿瘤部位与OS及PFS无相关性；在西妥昔单抗组，左半结肠癌较右半结肠癌OS及PFS上均具有优势，PFS优势更显著（OS10.1vs6.2个月；PFS5.4vs1.9个月）。因此，对于接受西妥昔单抗治疗的KRAS野生型mCRC患者，左半结肠癌可能是PFS获益的独立预测因子。

　　接受贝伐珠单抗治疗的mCRC患者是否也有此现象呢？NCT试验提示mCRC患者接受一线XELOX方案联合贝伐珠单抗治疗,左半结肠癌患者在mPFS及mOS均优于右半结肠癌(mPFS9.3vs7.2个月，HR=0.68；mOS23.5v13.0个月，HR0.47)。FIRE-3试验亚组分析显示：mCRC患者接受一线FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗治疗，在PFS上二者差异不明显（10.5vs8.8个月，p=0.）；而OS上左半结肠癌较右半结肠癌略有优势（28vs22.7个月，p=0.）。

　　关于接受单纯化疗时左半结肠癌的生存是否明显优于右半结肠癌，目前尚缺乏相关报道。

6、左右半结肠癌差异对临床治疗理念的影响

　　近年来，肿瘤的个体化治疗越来越受重视，鉴于结肠癌是一类高度异质性疾病，左右半结肠癌无论在胚胎来源、解剖结构、临床特征、分子表型、疗效及预后方面均存在显著差异，因此，在临床治疗中，要把左右半结肠癌的这些特点充分考虑，使治疗更加个体化。

　　尽管左半结肠癌是同时性肝转移的高危因素，但整体上来说，左半结肠癌生存期长、预后好。因此，即使是Ⅳ期也应积极治疗，争取在转化治疗后行手术干预，力争长期生存或根治。对于KRAS野生型的晚期或复发性左半结肠癌则更推荐应用化疗联合西妥昔单抗治疗；而右半结肠癌在应用西妥昔单抗治疗时要缩短评价时间，避免治疗无效。

　　由于右半结肠癌本身预后差，微卫星不稳定（MSI-H）发生率高，且分期越早发生率越高。因此，对于右半结肠癌更需要查微卫星不稳定状态，充分评估预后和化疗是否获益。特别是对于Ⅰ/Ⅱ期右半结肠癌者，MSI-H者对5-FU不敏感，但预后较好，在无临床高危因素时，不推荐应用5-FU单药辅助化疗。

　　总之，目前左右半结肠癌无论致病基因、临床表现和预后上均存在明显差异，这些都可以为临床医生判断预后和治疗决策给予指导。相信今后随着研究的不断深入，我们对结肠癌的这些特性会有更明确的认识。

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