1066JNCIFOLFOX方案
编译：刘婧（放瘤娃）
单位：南京医科大学
来源：肿瘤资讯
已经有研究报道，具有错配修复缺陷的结肠癌患者对5-Fu不敏感，然而对奥沙利铂敏感。因此，有研究者设计了这样一个研究，将具有错配修复缺陷的，且已经完成根治性手术的II或III期结肠癌患者，随机分成氟尿嘧啶联合及不联合奥沙利铂组，以明确在术后辅助化疗中，氟尿嘧啶联合奥沙利铂的有效性。
结直肠癌是全世界恶性肿瘤的发病率中排名第三，每年可导致超过名患者死亡。结直肠癌的发生，主要有三种机制：染色体的不稳定性(CIN)、微卫星的不稳定性(MSI)以及CPG岛甲基化表型(CIMP)。在所有结直肠癌的致病机理中，其中微卫星的不稳定的发生率为15%。
微卫星不稳定性结直肠癌的形成机理
微卫星的不稳定性主要是由两方面原因导致：（1）DNA的错配修复系统发生了问题。由于在MMR基因上出现了胚系突变(MLH1,MSH2,MSH6,orPMS2)，导致MMR缺乏(dMMR)，这种情况称为林奇综合症；（2）在散发病例中，更常见的是MLH1表观遗传的失活，这种失活常常和CPG岛甲基化表型同时存在。拥有微卫星不稳定性的结直肠癌散发病例中，约有50%的患者会出现BRAFVE的突变。一系列研究及大宗的回顾性分析指出，dMMR表型的患者预后相对更好。
既往结直肠癌辅助化疗所进行的方案尝试
自年起，以5-Fu为基础的辅助化疗方案被用于降低III期结直肠癌的术后复发。从某种层面来说，dMMR表型的出现，可以用作患者能从5FU辅助化疗方案获益的预测分子标记。在近期的三个随机对照研究中指出，奥沙利铂和5FU或者卡培他滨联合，可以延长III期结直肠癌患者的无病生存期(DFS)。
细胞实验证实，具有微卫星不稳定性的肿瘤细胞，尽管对5-FU耐药，但对奥沙利铂很敏感。然而，临床研究在评估预后及预测MMR表型对于III期结直肠癌的作用时，发现以奥沙利铂为基础的化疗方案效果并不理想。
但是该方案在II期结直肠癌的辅助治疗中，却出现相反的情况。一系列II期结直肠癌复发的高风险因素已经为人所了解。尽管尚无前瞻性的验证性研究，但研究者发现，以氟尿嘧啶单药或联合奥沙利铂的辅助化疗方案可能适用于具有较多高风险复发因素的II期结直肠癌患者。由于具有dMMR的肿瘤复发风险较低，所以部分临床专家认为具有dMMR的II期结直肠癌患者不用进行辅助化疗。然而，这一结论尚无临床研究进行验证。
在这项多中心的研究中，研究者将氟尿嘧啶单药或联合奥沙利铂与只进行手术的dMMR结直肠癌患者进行无病生存期(DFS)的对比。同时，研究者还分别分析了II期和III期结直肠癌的情况及dMMR的分子机制。
AGEO研究分析的方法
在本研究中，纳入的患者为在-年已行结直肠癌根治术的II或III期患者。预后因素分析利用Cox模型，置信度为95％的置信区间。
AGEO研究的结果
在纳入的例dMMR的结直肠癌患者中，II期为56.8%，III期的为43.2%。平均随访时间为47个月。其中单纯手术组委例，手术加氟尿嘧啶及奥沙利铂组为例，手术加氟尿嘧啶组为51例。其中II期患者接受辅助治疗的比例为16.7%，III期患者为69.0%。与单纯手术组相比，以奥沙利铂为基础的辅助治疗可以延长患者的无病生存期(DFS)(HR=0.35,95%CI=0.19to0.65,P0.)，而以氟尿嘧啶单药作为辅助治疗的患者，其结果与此相反(HR=0.73,95%CI=0.36to1.49,P=0.38)。然而，在亚组分析中，我们发现以奥沙利铂为基础的辅助治疗，只能让III期结直肠癌患者获益(HR=0.41,95%CI=0.19to0.87,P=0.02)。
AGEO研究的思考
本研究是第一例将氟尿嘧啶单独或联合奥沙利铂作为辅助化疗方案与单纯手术进行疗效对比的回顾性研究，针对的是II和III期dMMR结直肠癌的病人。在本研究中，发现氟尿嘧啶联合奥沙利铂作为辅助化疗方案，能显著延长III期结直肠癌患者的无病生存期（DFS）。
一些其它的回顾性研究也发现，对于III期dMMR结直肠癌的患者，将奥沙利铂加入5FU中，可以恢复辅助治疗的疗效。然而这些研究，受到dMMR结直肠癌患者样本量及其它因素的限制。两项汇总分析（NSABP-C07和NSABP-C08）提示，患者能从5FU联合奥沙利铂方案中获益，与其自身的MMR状况无关(n=)。
在回顾性的研究中，研究者发现患者dMMR结直肠癌的病人，并不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗的方案中得到生存获益。在年发起的一项例II和III期结直肠癌患者的研究中，有研究者发现，dMMR表型，可以作为患者使用5FU后难以从中获益的预测指标。
针对II期dMMR结直肠癌的患者，一些专家并不推荐在治疗中加入辅助化疗。这是由于此表型本来就具有良好预后，同时对5FU本身又具备耐药性。值得注意的是，目前尚无针对高复发风险的II期dMMR结直肠癌是否能从辅助化疗中获益的数据。研究者发现，与单纯手术组相比，高复发风险的II期dMMR结直肠癌，应该能从奥沙利铂为基础的辅助化疗方案中获益。由于本研究病例数的限制，期待更多的研究予以证实。
类似研究
除AGEO研究外，在MOSAIC研究及其它研究中，也得到相似的结果。对于III期及部分选择后的II期患者，在辅助治疗中应将氟尿嘧啶与奥沙利铂进行联合。
临床前研究证实，奥沙利铂可能改变dMMR结直肠癌患者对于氟尿嘧啶的耐药性。然而，由于MSI-H的病例数较少（在II和III期患者中仅占12%），使得评价以奥沙利铂为基础辅助化疗方案的疗效异常困难。
Tougeron教授及其同事就此问题进行了进一步研究，并发表了相关论文。他们将从法国11家医院搜集来的约例不稳定微卫星性（MSI）高表达的结直肠癌患者，分为单纯手术组、单纯氟尿嘧啶组、FOLFOX(5FU,leucovorin,andoxaliplatin)组进行历时12年的回顾性研究。在该研究中，研究者发现比起单纯手术的患者，具有dMMR的结直肠癌患者（特别是III期患者）能从奥沙利铂为基础的辅助化疗方案中明显获益。在FOLFOX组同样也可能看到获益，FOLFOX降低了大约近60%的复发及死亡几率(hazardratio[HR]=0.41)。与之前的研究结果较为一致的是单纯的氟尿嘧啶组并不能给患者带来获益。例仅进行手术切除的II期dMMR的结直肠癌患者，3年的无病生存率为76％，比起研究者的预估要低。这可能与该亚组的病例数相对较少有关。
Tougeron教授研究的缺陷主要是以下几个方面：1.作为回顾性研究，选择偏倚难以避免；2.研究是通过医生观察和CT随访的，其对无病生存期的判断非常重要，然而却没有详细的提及，可能会导致检出偏倚，比起没接受辅助治疗的患者，接受辅助治疗的患者，后续会有更多的随访和影像学观察，更容易在早期就观察到患者复发。这会导致评价结果出现差异；3.辅助化疗组的平均年龄为64岁，而没有接受辅助化疗的患者，其平均年龄为79岁，年龄相对更大，更容易产生药物交叉作用。由于无复发生存主要依据的是复发和死亡的情况，年龄的差异可能导致单纯手术组的无病生存期更短。
在不远的将来，dMMR结直肠癌患者的治疗将产生深远的变革。在一些预实验中，免疫检测点PD-1/PD-L1抑制剂直接抑制，在IV期dMMR结直肠癌患者中显示出了较好的疗效，治疗有效率为55%。如果这些结论得到证实，MMR水平将可以作为所有期别结直肠癌的预测标记物，在II期dMMR结直肠癌患者中，作为辅助治疗的手段，免疫治疗比起化疗也许将更具优势。
由于样本量的限制，无法评估在II期dMMR结直肠癌患者中FOLFOX方案到底疗效如何，但是，仍旧有一个这样的趋势，比起单独的氟尿嘧啶，选择FOLFOX方案应该更明智。dMMR为结直肠癌的治疗提供了一种新的更有效的治疗方式。比起以往的辅助治疗方案，奥沙利铂能更好的利用该种基因缺陷，去让患者获得更多获益。
参考文献：
1.DavidTougeron,GuillaumeMouillet,IsabelleTrouilloud,etal.EfficacyofAdjuvantChemotherapyinColonCancerWithMicrosatelliteInstability:ALargeMulticenterAGEOStudy.JNCIJNatlCancerInst()(7):djv
2.HowardS.HochsterandDanielJ.Sargent.OneGoodDNADamageDeservesAnother:OxaliplatininMSI-HighColonCancer.
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