肠道菌群如此强大竟能提高免疫治疗疗效,缓

人体的肠道中大约有个细菌，是人体细胞总数的10倍。实际上，婴儿在2岁时体内的微生物已经转化为成年人形态，之后才会变得相对稳定，其种类及总量基本不变。

肠道内的不同菌群共同维持肠道内微生态平衡，参与人体的消化、代谢、免疫调节、能量转化等多项功能。

年，两篇《Science》杂志发表的重磅论文正式点燃了肠道菌群和免疫治疗关系的研究。美国和法国的两个团队证明了在小鼠模型里，肠道菌群对PD-1免疫疗法是否起效起到了决定性作用。

近年来，多项研究表明：肠道菌群的微环境可以影响到癌症的治疗效果。顶级期刊《Nature》与《Science》杂志上就有多篇文章报道人体肠道内的微生物可能对癌症患者的免疫治疗有直接影响。

那么，肠道菌群对肿瘤免疫治疗到底有哪些重要影响？笔者结合文献进行总结。

1肠道菌群可提高免疫治疗疗效

年Sivan等人在黑色素瘤的小鼠模型研究中发现喂养双歧杆菌的小鼠可通过重新激活树突状细胞来增强抗PD-L1的功效，树突状细胞可增强CD8+T细胞应答以击败肿瘤。

年Gopalakrishnan等从25个经过抗PD1治疗的黑色素瘤患者样品中发现，费氏细菌的含量与无进展生存期呈显着正相关。

还有研究发现双歧杆菌和PD-L1抗体都能缩小肿瘤体积，两者有相似的抗肿瘤效果。当双歧杆菌和PD-L1抗体联用时，阻止肿瘤生长更明显。当肠道无菌时，免疫治疗无法发挥作用；肠道少菌时，免疫治疗效果降低。

有学者在对使用免疫制剂的肺癌患者粪便进行检查、分析后发现，肠道菌群多样性与肿瘤的无进展生存期（PFS）直接相关，肠道菌群中的长双歧杆菌、肠道普氏菌和Alistipesputredinis为治疗敏感患者肠道中的优势菌株。

同样的研究也发现，在黑色素瘤免疫治疗效果很好的患者中，其肠道菌群中的双歧杆菌、长双歧杆菌、嗜气性柯林斯菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌、乳酸杆菌属、拟杆菌科和微小埃洛内拉菌明显处于富集状态。

肠道菌群通过调节免疫系统影响药物对肿瘤的治疗效果。

具体机制可能是肠道菌群通过激活树突状细胞增强抗PD-L1的功效，树突状细胞可以增强CD8+T细胞反应，并增加肠道嗜性CD4+T细胞的数量来攻击肿瘤。

肠道菌群也可以触发树突状细胞成熟，并调节依赖IL-12的TH1反应，恢复对CTLA4的治疗反应，从而增强免疫治疗效果。

最新研究发现，与阳性免疫治疗结果相关的肠道菌群产生的一种代谢产物-肌苷可以有效的激活体内的抗肿瘤T细胞攻击肿瘤，最终令肿瘤缩小，甚至在某些情况下会清除所有结肠直肠癌细胞。

2肠道菌群可缓解免疫治疗副作用

免疫检查点抑制剂是有效的肿瘤免疫治疗手段，但在治疗的同时也间接打破了免疫平衡，由此会引发腹泻、结肠炎、免疫相关性肺炎、心肌炎等自身免疫反应，严重者甚至危及生命。

研究发现，肠道菌群除了对免疫治疗的疗效会产生积极的影响，还对治疗的不良反应会产生影响。在这其中，尤其以双歧杆菌缓解免疫治疗副作用的研究最为明显。

双歧杆菌是食品中最常见的益生菌之一。有学者发现双歧杆菌在免疫检查点CTLA-4阻断条件下可以优化共生菌群的组成，并增强肠道调节性T细胞的功能与代谢，从而缓解抗CTLA-4抗体诱导的肠道炎症。

此外，双歧杆菌还可增加肠道Treg细胞中IL-10Ra和IL-10的表达，进而增强Treg细胞的免疫抑制作用，以缓解CTLA-4阻断所导致的肠道免疫副作用。

3有益的肠道菌群的种目

有益的肠道菌群可增强多种免疫检查点抑制剂的治疗效果，并降低免疫检查点阻断肿瘤免疫治疗的副作用。

这将有助于优化相关临床免疫治疗方案，为利用益生菌株改善肠道菌群结构，提升肿瘤免疫治疗的综合效果奠定了坚实的理论基础。

经临床实证研究、国际文献发表，具耐胃酸胆盐能力、肠道吸附力强，并获得国内外专利认证的菌株有：

嗜酸乳杆菌LactobacillusacidophilusA2

加氏乳酸杆菌LactobacillusgasseriA5

唾液乳酸杆菌LactobacillussalivariusA6

约氏乳酸杆菌LactobacillusjohnsoniiA9

长双歧杆菌BifidobacteriumlongumBR

副干酪乳酸杆菌LactobacillusparacaseiBRAP01

洛德乳酸杆菌LactobacillusreuteriBR

合理制备相关益生菌制剂，有针对性地对患者肠道菌群实施干预成为未来诊疗的方向。为患者制定个性化的干预措施，提高肿瘤疗效，减少不良反应已经成为今后肿瘤治疗又一个突破点。

策划：GoEun投稿及合作：yinqihang

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