右半结肠癌肝转移患者转化治疗如何考量
医院顾晋
顾晋教授
肝脏是结直肠癌血行转移的最主要靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。最近，有关结直肠癌“左右半”的讨论热度不减，在右侧结直肠癌肝转移的转化治疗中，具体应考量哪些因素？
右半结肠的生物学特殊性和预后左半结肠包括直肠、乙状结肠、降结肠及结肠脾曲，右半结肠包括盲肠、升结肠、结肠肝曲及大部分的横结肠。研究表明，左右半结肠的胚胎起源不同。右半结肠起源于中胚层的中肠，而左半结肠和直肠起源于中胚层的后肠。从血液供应角度看，右半结肠的血供源自肠系膜上动脉，左半结肠和上段直肠的血供来自肠系膜下动脉，右半结肠与左半结肠的分界线在横结肠远端近脾曲处（亦即肠系膜上动脉与肠系膜下动脉的侧支交汇处），而中下段直肠的血供则源自肠系膜下动脉和髂动脉。
在生物学特性上，左右半也有明显差异。原发于右半的结肠癌KRAS和BRAF突变率均高于左半结肠。另有研究表明，转移性结直肠癌（mCRC）原发于右侧的比例约为40%，且仍在上升中；右侧肿瘤多为年龄较大的患者，病灶多为微卫星不稳定，有更高的癌基因突变率，患者预后较差。而左侧原发肿瘤发生率约60%，患者更为年轻，癌基因以野生型为主，患者预后较好（图1）。因此，原发肿瘤部位应作为mCRC治疗策略的重要考量因素，右侧结肠癌肝转移的治疗是对消化道肿瘤医生更为艰难的挑战。
图1肿瘤部位是mCRC治疗策略的重要考量
右半结肠肝转移转化治疗，怎样考量？手术切除是肠癌肝转移治愈的金标准，而对于不可切除肿瘤的患者，既往一般给予姑息治疗。近年转化治疗的进展，为初始不可切除的患者创造了进行手术的机会。年日本消化外科学会第69届会议上发表的一项研究表明，转化治疗使24%初始不可切除的结直肠癌肝转移患者进行手术切除，患者生存期显著延长。
而对于初始不可切除的（K）RAS野生型右半结肠癌肝转移患者，转化治疗是否也如预期呢？V.Heinemann等在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发表的结果表明，FOLFIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗方案治疗右半结肠KRAS野生型患者的客观缓解率（ORR）相当，均为50%左右；ArnoldD.等报告的一项荟萃分析中提及的CALGB研究也有相似的结果。这提示，对于短期的ORR指标，基于贝伐珠单抗或西妥昔单抗两种靶向治疗的转化治疗策略均可以选择。
然而，如果采用肿瘤退缩分级（TRG）评分标准评价病理学缓解率，在交界可切的结直肠癌肝转移患者术前治疗中，无论是TRG1、TRG1~2还是TRG1~3，贝伐珠单抗转化治疗都显著高于西妥昔单抗治疗（图2）（MedOncol,32:）。同样在生存转归方面，S.Stremitzer等的研究表明，KRAS野生结直肠癌肝转移患者术前双药联合贝伐珠单抗治疗较西妥昔单抗可降低术后早期复发风险，显著延长无复发生存期（RFS，16.3个月对12.2个月，P=0.），5年RFS前者为32%，后者为10%（图3）。这对初始不可切除的右半结肠癌肝转移转化治疗的提示为，在长期转归方面，或许应选择基于贝伐珠单抗的方案。
图2TRG标准对比：贝伐珠单抗显著优于西妥昔单抗
图3KRAS野生患者双药联合贝伐珠单抗术前治疗较西妥昔单抗显著延长无复发生存期
进行转化治疗未必都能使患者获得手术治愈的机会，应用西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案的CELIM研究中R0切除率为34%，应用贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案的GONO研究R0切除率为40%。如果转化治疗失败，尽可能延长患者的生存是姑息治疗方案选择的关键。多项临床研究证实：较单纯化疗，贝伐珠单抗能优化(K)RAS野生型mCRC患者总生存。
对于RAS/BRAF野生型右半结肠mCRC患者，FIRE-3研究显示，贝伐珠单抗较西妥昔单抗有更长的无进展生存（9.6个月对7.8个月，P=0.）；CALGB研究中应用贝伐珠单抗治疗的KRAS野生型患者PFS也较长（P值未提及）（图4）。多项研究表明，左右半对于西妥昔单抗的总生存（OS）获益有较大影响，左侧获益较右侧更大。而左右半对于贝伐珠单抗的OS则无显著影响。FIRE-3和CALGB研究均显示，在(K)RAS野生型右半结肠mCRC患者中，贝伐珠单抗组的OS均较西妥昔单抗组有延长的趋势或优于后者（图5）。因此，年美国国立癌症综合网络（NCCN）结肠癌指南更新版中，无论是转化治疗还是一线治疗，对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的推荐仅限于左半RAS野生型，而对贝伐珠单抗的推荐则未限定左右半。
图4(K)RAS野生型右半结肠mCRC患者：贝伐珠单抗组有更长的PFS
图5(K)RAS野生型右半结肠mCRC患者中，贝伐珠单抗组的OS更长
小结“左右半”是结直肠癌区别于其他癌种的特殊话题。对于（K）RAS野生型右半结肠癌肝转移患者，研究证实，基于贝伐珠单抗方案的ORR与基于西妥昔单抗的方案相似，而PFS、OS有延长的趋势或显著性差异。因此，无论是为了争取转化治疗成功还是转化治疗失败后的姑息治疗，基于贝伐珠单抗的方案均是更为适宜的选择。
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