妇瘤探案未来可期贝伐珠单抗联合奥拉

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卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，缺乏早期诊断手段，患者就诊时多为晚期，目前主要的治疗方法为争取彻底的减瘤术，然后进行6~8个疗程的含铂方案化疗。近年来随着新兴靶向治疗的不断进步，卵巢癌维持治疗得到国内外多个指南与共识的推荐和认可，逐渐改变了以往中晚期卵巢癌化疗缓解后观察随访、确诊复发后再治疗的模式，也改变了卵巢癌的治疗策略。本例患者为BRCAwt铂敏感复发卵巢癌，使用抗血管生成药物联合PARP抑制剂维持治疗已19个月，CA始终维持在10U/mL上下，效果良好，安全可靠，再次验证了靶向药物在卵巢癌维持治疗中的强大实力。

郑芝祥教授郑芝祥，副主任医师，医院妇产科主任，医院妇产科住培基地主任。广东省医师协会妇产科医师分会第四届委员会常务委员，广东省医师协会妇科内镜医师分会委员，广东省中医药学会妇科肿瘤专业委员会第一届委员会委员，广东省医学会妇产科分会第十二届委员会委员，广东省医学教育协会妇产科学专业委员会第一届常务委员。年医院妇科进修腔镜，医院腹腔镜培训班进修，年医院宫腔镜进修学习，年赴德国进修；获得“汕头市青年岗位能手”，汕头市“三八”红旗手，汕头市首届“鮀岛女工匠”，广东省先进女职工，岭南名医，南粤好医生等荣誉称号。

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病例介绍

初始治疗（PFS21个月）患者，50岁，年12月13日因“腹痛9天，发现盆腔包块7天”入院。.12.13术前盆腔MRI+动态增强检查（1）中下腹、盆腔囊实性病灶，考虑附件（双侧卵巢）恶性肿瘤可能性大；双侧髂外动脉旁小淋巴结。（2）腰4/5椎间盘变性并突出。.12.14行剖腹探查术+盆腔粘连松解术+肠粘连松解术+子宫全部切除术+双侧附件切除术+阑尾切除术+大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术。术中快速病理冰冻切片结果示“左右侧附件低分化腺癌”。术后病理:(腹腔积液)涂片见异型细胞，细胞大多柱状形，核偏位，考虑肿瘤细胞，交界性可能，具体类型需结合常规病理进一步分析:①送检“直肠窝”组织可见低分化癌:②慢性子宫颈炎伴纳氏囊肿，未见癌；子宫内膜增生性表现，未见癌；双侧宫旁组织及大网膜未见癌；③送检“左骼外(0/1)、左髂内(0/1)、左闭孔(0/5)、左腹股沟(0/2)、右髂外(0/1)、右髂内(0/2)、右闭孔(0/3)、右腹股沟(0/4)”淋巴结均未见癌；送检“双侧髂总淋巴结”为软组织，未见淋巴结及癌；④送检“双侧漏斗、左阔韧带后叶及直肠表面组织”均未见癌；⑤慢性阑尾炎。“左、右侧”卵巢高级别浆液性腺癌。免疫组化标记结果(I):P53(+)、ER(70%弱+)、P16(+)、Ki67(50%+)。术后诊断：双侧卵巢低分化腺癌IIC期；轻度贫血；脂肪肝（轻度）；右肾囊肿；慢性胃炎；痔疮。术后化疗共6程：.12.24-.2.6：行TC方案（紫杉醇mg+卡铂mg）化疗3程；.2.27-.4.10：行TC方案（紫杉醇mg+卡铂mg）化疗3程。复发治疗.1.16盆腔MRI子宫及双侧附件术后缺如；盆腔偏右侧结节，考虑转移瘤或肿瘤复发可能；直肠上段管壁稍增厚；腰4/5椎间盘变性并突出。.1.25PET-CT：（1）双侧卵巢癌术后化疗后改变；术区阴道残端右上方一枚高代谢结节，考虑肿瘤复发/转移，病灶局部与贴邻乙状结肠分界欠清；右下腹系膜间隙及系膜根部多枚小淋巴结伴部分较大者代谢增高，需提示淋巴结转移性病变可能。（2）肝内数枚小囊肿，右肾多枚囊肿。（3）左肺上叶下舌段及右肺中叶内侧段少许纤维增殖灶。（4）余躯干及脑部PET-CT检查未见明显异常代谢征象。.1.29因“双侧卵巢低分化腺癌IIC期术后2年余，化疗后1+年，发现盆腔结节1周”入院。行剖腹探查术：直肠右侧结节切除术+回盲部肠系膜结节切除术。术后常规病理：直肠右前方恶性肿瘤；回盲部系膜结节恶性肿瘤；“直肠右前方结节”低分化癌，免疫表型符合卵巢高级别浆液性癌。诊断：复发性卵巢癌基因检测：BRCA野生型（BRCAwt）术后化疗共6程：.2.14-.3.7：行紫杉醇mg+卡铂mg化疗2程；.3.28-.5.30：行紫杉醇mg+卡铂mg+贝伐珠单抗mg化疗4程。维持治疗（PFS：20个月）.6.20-.11.14：贝伐珠单抗mg维持治疗8周期。至此，患者使用贝伐珠单抗共12周期，其中化疗4周期，维持治疗8周期。.7.11-至今：奥拉帕利mgBid维持治疗（化疗结束后8周内用药）。

病例小结

本例患者55岁，年因12月13日因“腹痛9天，发现盆腔包块7天”入院。经检查怀疑双侧卵巢恶性肿瘤，于年12月14日行子宫全部切除术+双侧附件切除术+阑尾切除术+大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术，结合病史及病理报告，术后诊断为双侧卵巢低分化腺癌IIC期。术后行TC方案化疗6次。年1月，MRI和PET/CT提示盆腔结节，考虑肿瘤转移或复发，行剖腹探查术（直肠右侧结节切除术+回盲部肠系膜结节切除术），结合术后常规病理考虑为复发性卵巢癌。期间基因检测为BRCAwt。患者初次治疗后时隔21个月复发，为BRCAwt铂敏感复发卵巢癌。对于铂敏感复发卵巢癌的首选治疗方案，基于两项证据：III期OCEANS研究显示，在铂敏感型复发性卵巢癌中，在卡铂和吉西他滨中加入贝伐珠单抗患者中位无进展生存期（PFS）显著增加；III期GOG-试验显示，在卡铂和紫杉醇中加入贝伐珠单抗可以改善患者总生存期（OS），贝伐珠单抗联合化疗得到NCCN指南推荐。根据指南，同时考虑到患者初次治疗方案为TC方案，故选择TC方案+贝伐珠单抗联合化疗。对于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，使用含贝伐珠单抗化疗方案有效者可继续使用贝伐珠单抗进行维持治疗或考虑PARP抑制剂维持治疗。奥拉帕利是获批最早、数据最为完善的PARP抑制剂。在Study19研究中，奥拉帕利单药维持治疗显著改善了包括non-BRCAm亚组在内的铂敏感复发（PSR）卵巢癌患者的PFS；在SOLO-2研究中，奥拉帕利维持治疗也显著延长了gBRCAmPSR人群的PFS，奥拉帕利获批用于铂敏感复发性卵巢癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的维持治疗，无论BRCA是否突变。因此，年7月11日至年11月14日，予以患者贝伐珠单抗+奥拉帕利双药维持治疗，此后口服奥拉帕利单药维持治疗。至今，患者PFS已达20个月，期间CA指标始终维持在10U/mL上下，并且没有明显不良反应。可见贝伐珠单抗+奥拉帕利联合维持治疗有效延缓了复发，确保了患者的生活质量，再次验证了靶向药物维持治疗的强大实力。

专家点评

孙力教授点评

孙力教授

孙力，中医院医院妇科主任，北京协和医学院肿瘤学博士，主任医师。中国抗癌协会第一届近距离放射治疗专业委员会常务委员，中国抗癌协会第六届妇科肿瘤专业委员会委员，医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常务委员，世界华人妇产科医师协会NOTES微创医学专业委员会委员，中国医师协会微无创医学专业委员会第二届委员会单孔与阴道腔镜专业委员会(学组)委员，中国抗癌协会第一届肿瘤光动力治疗专业委员会委员，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届委员会脏器联合切除与重量控制学组委员，广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作专业委员会第一届委员会常务委员，深圳市医师协会妇科肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员，中国肿瘤防治联盟深圳市中西医结合肿瘤专业委员会主任委员，深圳市预防医学会第一届妇科肿瘤防治专业委员会副主任委员，深圳市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第一届委员会主任委员。

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卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，多年来手术+化疗一直是卵巢癌维持治疗的基石。随着新兴靶向治疗的不断进步，抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等用于卵巢癌患者的维持治疗，可达到延长无铂间期或无化疗间期，改善患者治疗效果的目的。国内外多个指南与共识均推荐其用于卵巢癌患者的维持治疗，并被广泛认可，逐渐改变了以往中晚期卵巢癌化疗缓解后观察随访、确诊复发后再治疗的模式，也改变了卵巢癌的治疗策略。本例患者为BRCAwt铂敏感复发卵巢癌，患者初始治疗为手术+化疗，疗效评价达完全缓解（CR），无铂药物间期（PFI）为21个月。初次复发后盆腔MRI及PET-CT提示复发肿瘤位于盆腔，较独立可切除，遂行二次减瘤术。目前，复发卵巢癌是否行二次减瘤术存在争议，尤其DESKTOPIII/ENGOTov20试验最终研究结果公布后，强调了卵巢癌复发后是否手术，需要充分术前评估和应在具有彻底减瘤手术能力的医疗团队完成，因为如果二次减瘤术有任何残留的患者（即使是最佳切除），患者都不能从中获益，甚至比单纯化疗更差。因此，复发卵巢癌二次减瘤术前充分评估和团队彻底手术能力显得格外重要。贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源化IgG1型单抗，是基于阻断肿瘤血管生成机制研发出的靶向VEGF的首个抗血管生成靶向药物。化疗联合贝伐珠单抗用于治疗铂敏感复发卵巢癌的Ⅲ期临床试验OCEANS研究（吉西他滨＋卡铂联合贝伐珠单抗）和GOG研究（紫杉醇＋卡铂联合贝伐珠单抗）均显示出明显的疗效。OCEANS研究显示化疗联合贝伐珠单抗治疗患者中位PFS时间延长4.0个月（12.4个月vs.8.4个月，HR＝0.48）。GOG研究显示患者中位PFS时间延长3.4个月（10.4个月vs.13.8个月，HR＝0.），中位OS时间延长12.3个月（49.6个月vs.37.3个月，HR＝0.）。上述两项研究均表明化疗联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发卵巢癌的疗效显著优于单纯化疗。奥拉帕利是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，是一种利用合成致死概念削弱肿瘤细胞的DNA损伤修复能力的抗癌药物。其针对铂敏感复发卵巢癌患者的研究主要有Study19研究和SOLO-2研究。Study19研究显示，奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月（8.4个月vs.4.8个月），复发或死亡风险降低65%（HR＝0.35，95%CI：0.25~0.49，P＜0.）。亚组分析显示BRCAm患者中位PFS时间延长6.9个月（11.2个月vs.4.3个月），复发或死亡风险降低82%（HR＝0.18，95%CI：0.10~0.31，P＜0.0）；BRCAwt患者中位PFS时间延长1.9个月（7.4个月vs.5.5个月），复发或死亡风险降低46%（HR＝0.54，95%CI：0.34~0.85，P＝0.）。研究初步表明奥拉帕利可使铂敏感复发患者获益。SOLO-2研究显示，与安慰剂对照组相比，奥拉帕利维持治疗组患者中位PFS时间延长13.6个月（19.1个月vs.5.5个月），复发或死亡风险降低70%（HR＝0.30，95%CI：0.22~0.41，P＜0.0）。研究进一步证实奥拉帕利维持治疗可以使BRCAm铂敏感复发患者明显获益。依据上述证据，对于铂敏感复发卵巢癌患者推荐采用化疗联合贝伐珠单抗治疗，有效者可继续使用贝伐珠单抗维持治疗。而本患者初治时使用了TC化疗，遂选择TC+贝伐珠单抗联合化疗作为复发治疗方案。之后继续使用贝伐珠单抗7个周期，同时开始奥拉帕利维持治疗，至今PFS已达19个月，接近初始治疗后PFI的21个月，并且未有进展。尽管目前尚无联合方案在复发性卵巢癌患者维持治疗中的证据，但年EMSO年度会议上公布的PAOLA-1研究验证了在卵巢癌一线维持治疗中，奥拉帕利+贝伐珠单抗能显著改善患者的PFS。这是一项Ⅲ期临床随机对照试验，针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期上皮性卵巢癌（EOC）患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。与贝伐珠单抗联合安慰剂相比，贝伐珠单抗联合奥拉帕利治疗使BRCAm患者中位PFS时间延长15.5个月（37.2个月vs.21.7个月），复发或死亡风险降低69%（HR＝0.31，95%CI：0.20~0.47）；BRCAwt/HRD阳性患者中位PFS时间延长11.5个月（28.1个月vs.16.6个月），复发或死亡风险降低57%（HR＝0.43，95%CI：0.28~0.66）；BRCAwt/HRD阴性/未知患者中位PFS时间延长0.9个月（16.9个月vs.16.0个月），复发或死亡风险降低8%（HR＝0.92，95%CI：0.72~1.17），但差异无统计学意义。结合本例患者接受联合方案维持治疗的实际证据，我们有理由认为，贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗同样可以改善铂敏感复发卵巢癌患者的生存，期待未来有更多证据加以验证。

何爱琴教授点评

何爱琴教授

何爱琴，医院，主任医师，硕士生导师，肿瘤妇科学科带头人。

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，中国抗癌协会后装治疗专业委员会委员，江苏省抗癌协会妇瘤专业委员会副主任委员，江苏省医学会妇瘤专业委员会委员，江苏省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组委员，南通市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员，南通市医学会妇产科分会副主任委员委员，南通市医师协会妇产科分会副主任委员。

南通市“工程”第二层次培养对象；江苏省“工程”第三层次培养对象；江苏省省六大高峰人才培养对象；江苏省第一批“拔尖人才”。主持省市级级课题，近3年获得省市级科技进步二等奖、三等奖多项，发表SCI及国内核心期刊10余篇。

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PARP抑制剂维持治疗已成为指南推荐的PSR卵巢癌标准治疗方案，不论BRCA突变与否。SOLO-2等多项Ⅲ期临床研究已证实，PARP抑制剂维持治疗可显著延长gBRCAmPSR卵巢癌患者的PFS。ASCO公布的SOLO-2研究最新总生存（OS）数据，奥拉帕利维持治疗史无前例地将PSR卵巢癌患者OS延长12.9个月，5年生存率提高近10%，标志着卵巢癌维持治疗迈进了延长OS的崭新时代，而不再仅仅停留于延长PFS。由此可见，BRCAmPSR卵巢癌患者接受奥拉帕利维持治疗已有了确切的疗效和证据。那么，我们希望奥拉帕利这一突破药物也能为non-BRCAmPSR卵巢癌患者带来同样的疗效。既往Study19研究结果让我们看到，奥拉帕利单药维持治疗显著改善了包括non-BRCAm亚组在内的PSR卵巢癌患者的PFS，在没有BRCA突变患者的亚组分析中也获得显著的PFS延长，同时，Study19研究中6年长期随访显示，部分患者可获得长期疾病控制不复发（奥拉帕利组11%，安慰剂组1%），无论BRCA突变与否。OPINION研究正是研究者基于这些目标而开展的一项观察奥拉帕利单药维持治疗non-gBRCAmPSR卵巢癌患者疗效的单臂、Ⅲb期临床研究。ASCO会议上最新公布的中期结果显示，non-gBRCAm患者mPFS达9.2个月，HRD阳性（含sBRCAm）的中位PFS为10.9个月，HRD阳性（BRCAwt）的中位PFS为9.7个月，即使HRD阴性患者的中位PFS也达到7.3个月，中位第一次后续治疗开始时间(TFST)达13.4个月，安全性数据与Study19一致，无新发不良反应。并且与既往其他PARP抑制剂的同类研究数据相比，OPINION研究入组了更高比例化疗后部分缓解（PR）的患者（占到65%），入组患者基线情况更差；排除了gBRCAm和sBRCAm患者；安全性更优，3级以上AEs和减量治疗发生率更低。OPINIPN研究的中期数据，无疑进一步完善并夯实了奥拉帕利为BRCAwtPSR卵巢癌患者带来的显著临床获益。年ESMO会议上最新公布的SOLO-1研究5年PFS随访数据显示，奥拉帕利治疗组的中位PFS为56.0个月，超过了原来的预期。患者的5年PFS率达到48%，不仅较安慰剂对照组翻倍（21%），甚至超过了仅用化疗的BRCAm患者的5年总生存率，奥拉帕利维持治疗让患者长期无复发生存成为了现实，标志着奥拉帕利将带领卵巢癌一线治疗进入“治愈”时代！更验证了奥拉帕利长期用药的安全性！作为全球及中国最早获批的PARP抑制剂，奥拉帕利显著的疗效、良好的安全性、坚实的研究数据得到临床医生、研究者和患者的广泛认可。值得一提的是，奥拉帕利维持治疗PSR卵巢癌适应证已被正式纳入了国家医保目录，可及性进一步提高。我们期待并相信随着奥拉帕利更多临床研究数据的出炉、更广泛真实世界应用的深入，将为更多患者带来切切实实的临床获益！-END-预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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