RAPIDO研究46年随访结果术前短程

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编译：月下荷花来源：肿瘤资讯

RAPIDO研究比较了短程放疗后+化疗后+全直肠系膜切除与标准放化疗后+全直肠系膜切除后±辅助化疗治疗高危局部进展期直肠癌。本文报告了发表于《柳叶刀·肿瘤》（TheLancetOncology）的该研究随访4.6年结果，显示短程放疗后+化疗后+全直肠系膜切除能减少疾病相关治疗失败，主要是远处转移的减少，提示术前化疗的疗效可能优于术后辅助化疗，该治疗模式有望作为高危局部进展期直肠癌新的标准治疗。

研究背景

局部进展期直肠癌的治疗标准包括术前放化疗+6～8周后全直肠系膜切除±术后辅助化疗。术前放化疗可使肿瘤降期，减少局部复发率，但并不减少远处转移发生率。

StockholmⅢ研究发现，短程放疗后延迟手术也能降期。术后辅助化疗虽可能减少全身复发，但治疗依从性较差。短程放疗后延迟手术期间，行本应术后进行的辅助化疗，有提高治疗依从性、减少远处转移且不增加局部复发风险、最终改善生存的可能。

DutchM1-研究中，转移性直肠癌接受短程放疗后+6个周期卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗治疗+6～8周后手术治疗，42/50例患者（84%）完成6个周期化疗，20/43例（47%）原发肿瘤降期，11/43例（26%）原发肿瘤病理完全缓解。

研究方法

这是一项多中心、开放式、随机、对照Ⅲ期研究。患者≥18岁，ECOG评分0～1，活检证实新诊断的局部进展期直肠腺癌，盆腔核磁共振（MRI）显示高风险[符合下列条件之一：临床肿瘤（cT）分期cT4a或cT4b，壁外血管浸润，临床淋巴结（cN）分期cN2，累及肠系膜筋膜，侧方淋巴结增大]。患者1：1随机分入研究组或标准组，按中心、ECOG评分、cT和cN分层。研究组短程放疗（5×5Gy，最多8天），然后6个周期CAPOX化疗（卡培他滨mg/m2口服，每天2次，第1～14天，奥沙利铂mg/m2静点第1天，第15～21天无化疗）或9个周期FOLFOX4（奥沙利铂85mg/m2静点第1天，亚叶酸mg/m2第1～2天静点，然后氟尿嘧啶mg/m2静脉团注，氟尿嘧啶mg/m2静点22h，第1～2天，第3～14天无化疗），然后行全直肠系膜切除术。标准组放疗1.8Gy×28，50.4Gy或2.0Gy×25，50.0Gy，同时卡培他滨mg/m2口服，2次/日，然后行全直肠系膜切除术，术后可行辅助化疗8个疗程CAPOX或12个疗程FOLFOX4。主要终点是3年疾病相关治疗失败，定义为首次局部治疗失败、远处转移、新的原发结直肠癌或治疗相关死亡。同时评估治疗安全性。

研究结果

年6月21日至年6月2日，共招募例患者，例符合条件（研究组例，标准组例），中位随访4.6年（IQR3.5～5.5）。随机化3年后，研究组疾病相关治疗失败累积率23.7%（95%CI19.8%～27.6%），标准组30.4%（26.1%～34.6%）（风险比HR=0.75，95%CI0.60～0.95，P=0.）（图1）。两组最常见≥3级不良事件术前为腹泻[研究组81/（18%），标准组41/（9%）]，标准组辅助化疗时为神经毒性[16/（9%）]。严重不良事件研究组/（38%），标准组未行辅助化疗者87/（34%），辅助化疗者64/（34%）。研究组4例发生治疗相关死亡（1例心脏骤停、1例肺栓塞、2例感染），标准组4例（1例肺栓塞、1例中性粒细胞减少脓毒症、1例误吸、1例严重抑郁症自杀）。

图1.（A）累积的疾病相关治疗失败率；（B）远处转移；（C）局部失败

图2.总生存

讨论

RAPIDO研究发现，与标准放化疗后+手术±辅助化疗相比，短程放疗后+18周化疗后+手术可明显降低疾病相关治疗失败率，研究组的病理完全缓解率是标准组的2倍。研究组疾病相关治疗失败率的降低主要源于远处转移的减少，这可能与术前化疗依从性更优相关，而依从性好源于患者术前状况通常优于术后；此外更少的化疗时间（术前18周vs术后24周）也有助于更好的依从性，最重要的是化疗时间的减少并没有影响疗效，已有结肠癌辅助治疗研究表明，3个月CAPOX的无病生存率不低于6个月CAPOX；研究组的化疗较标准组提前约18周，可能会更有效地去除可能的微转移。

PolishⅡ研究纳入例局部进展期直肠癌，比较术前短程放疗+化疗和放化疗。研究组（30%）和标准组（27%）的3年累积远处转移发生率无显著差异。RAPIDO研究中，研究组的远处转移率（20.0%）低于标准组（26.8%）。两项研究中研究组的差异可能源于术前化疗持续时间：RAPIDO研究6个周期CAPOX或9个周期FOLFOX4，PolishⅡ研究3个周期FOLFOX4。正在进行的STELLAR研究将进一步阐述化疗周期数对结果的影响。

RAPIDO研究的3年局部治疗失败率与既往研究相似。与标准组相比，研究组放疗与手术的间隔较长可能增加降期，因此有更多患者获得病理完全缓解。然而，治疗反应小或无反应患者，随机化和手术的间隔延长可能不利，表现为研究组病理分期T4（ypT4）肿瘤多于标准组（9%和6%），提示一小部分无治疗反应肿瘤在术前治疗过程中疾病进展，因此应早期评估治疗反应并据此调整治疗。

RAPIDO研究中的局部进展期直肠癌分期较StockholmⅢ研究中的分期更晚。StockholmⅢ研究中，例短程放疗+延迟手术患者中，29例（10.4%）病理完全缓解，94例长程放疗患者中，2例（2.2%）病理完全缓解，RAPIDO研究中研究组的病理完全缓解率高达28%，可能源于该研究中放疗与手术的间隔更长（＞18周vs4～8周）以及增加了化疗。一项中风险直肠癌的研究中，单纯放化疗后的病理完全缓解率18%（95%CI10%～30%），放化疗和手术间接受6个周期改良FOLFOX6治疗者的病理完全缓解率38%（27%～51%）。因此化疗和延长化放疗与手术间的间隔似乎对获得病理完全缓解有更多意义，并与生存获益相关。一项荟萃分析显示，放化疗后病理完全缓解患者在局部控制和总生存方面有较好的结果。虽然尚无研究表明，因化疗获得的病理完全缓解与预后改善相关，但这一关联似乎合理。此外，充分评估确定的临床完全缓解后的观察-等待策略，正在越来越多的用作手术替代方案。RAPIDO中的治疗方案可获得较高病理完全缓解率，因此应考虑观察-等待策略。中位随访4.6年，未观察到总生存差异（图2），但根据研究设计随访将持续到随机分组后10年，可能会揭示生存差异。

全程新辅助治疗中化疗的最佳时机仍有争议，担心局部进展时放疗先行，而试图尽早控制潜在微转移时则化疗先行。关于化疗先行的治疗策略正在PRODIGE23研究中探索，初步结果显示，与放化疗后+全直肠系膜切除+辅助化疗相比，化疗后+放化疗后+全直肠系膜切除+辅助化疗患者的3年无病生存、无转移生存和病理完全缓解率显著提高。作为全程新辅助治疗的一部分，短程放疗的优势是放疗结束和全身化疗开始间的持续时间很短。迄今只有一项已发表的研究对化疗最佳时机进行了研究，与术前放化疗相比，术前放化疗后+化疗的患者不良事件更少，放化疗依从性更好，病理完全缓解率更高，肿瘤学长期结果仍有待观察。目前，术前放化疗后+化疗似乎是优选方案。

RAPIDO研究组的腹泻和神经毒性较标准组更严重，可能源于术前CAPOX治疗。另一个可能导致腹泻的因素是诊断到切除肿瘤间的持续时间较长。尽管术前治疗组之间的毒性有差异，但并未对手术产生影响，包括依从性、毒性和术后并发症。

人们担心短程放疗疗效低于传统放化疗，但目前尚无研究比较二者的抗肿瘤或降期疗效。StockholmⅢ研究中，短程放疗可获得更多的降期和病理完全缓解，提示5Gy×5的杀瘤效应可能高于2Gy×25。此外，短程放疗的长期结果仍有争议。有证据表明，短程放疗可导致长期并发症，然而放化疗的长期并发症研究很少，使得二者很难进行比较。此外至少有两项随机研究表明，两种治疗在迟发并发症（3～5年）方面并无差异。值得注意的是，多数长期结果的数据来自于前后野放疗或传统三维适形放疗，而非目前使用的调强放疗或容积弧形调强放疗，目前直肠癌放疗的靶容积已较前减少，这些都大大减少了器官的放射风险，因此短程放疗的长期结果还需仔细评估。

总之，RAPIDO研究表明，对于高危局部进展期直肠癌，与放化疗±辅助化疗相比，术前短程放疗后+18周术前化疗可降低疾病相关治疗失败率，主要是减少了远处转移的发生。此外，研究组更高的病理完全缓解率可能有助于器官保留。结合既往报道的高依从性和耐受性，该治疗可考虑作为高危局部进展期直肠癌的新的标准治疗。未来研究应探索早期术前治疗反应的评估，进一步改善全身治疗疗效，从而进一步减少远处转移。

参考文献

BahadoerRR,DijkstraEA,vanEttenB,etal.Short-courseradiotherapyfollowedbychemotherapybeforetotalmesorectalexcision（TME）versuspreoperativechemoradiotherapy,TME,andoptionaladjuvantchemotherapyinlocallyadvancedrectalcancer（RAPIDO）:arandomised，open-label，phase3trial.LancetOncol.，22（1）:29-42.doi:10./S-（20）-6.

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